| Project/Area Number |
22K15201
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | レット症候群 / MeCP2 / レトロトランスポゾン / ミクログリア / TLR9 / L1 / Rett症候群 / 発達障害 |
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| Outline of Research at the Start |
MECP2遺伝子変異は、Rett症候群（RTT）をはじめ、自閉症など様々な精神疾患・発達障害への関与が示唆されているが、その発症機序の詳細は不明である。これまで、ニューロンにおけるMECP2の機能異常がRTT発症の原因と考えられてきたが、グリア細胞の機能異常もRTT発症の一因である可能性が示唆されている。本研究では、「内在性DNAによりグリア細胞の異常な活性化が引き起こされる」との仮説のもと、遺伝子欠損マウスの行動解析やグリア機能性分子の探索・同定等の実験を行い、RTT発症に関与する分子メカニズムを明らかにする。
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| Outline of Final Research Achievements |
Mutations in the MECP2 gene have been implicated in a variety of neuropsychiatric and developmental disorders, including Rett syndrome (RTT) and autism, although the precise mechanisms underlying these conditions remain unclear.In this study, we tested the hypothesis that aberrant activation of glial cells is induced by cDNA derived from the retrotransposon LINE-1 (L1). To evaluate this, we performed behavioral assessments in MECP2-KO mice and conducted a comprehensive analysis to identify functional molecules involved in glial cell activity.As a result, we found that inhibiting the production of L1-cDNA ameliorated RTT-like behavioral phenotypes in MeCP2-KO mice. Furthermore, inhibition of L1- cDNA production also improved the aberrant activation of glial cells and neuronal morphological abnormalities.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
MeCP2はその発見の経緯からメチル化DNA結合性の転写抑制因子として考えられ、DNAメチル化と精神疾患・神経発達障害を結びつける分子として世界中で研究が行われてきた。しかしながら、RTT患者やMeCP2欠損マウス脳を用いたトランスクリプトーム解析では、転写レベルにおける有意な遺伝子発現変化は確認されておらず、RTTの特徴的な表現型と直接結びつくような標的遺伝子の発現異常は現在までに明らかとなっていない。そのため、レトロトランスポゾン由来cDNAに着目した本研究成果は、RTTの新規な分子病態理解につながると同時に、治療法開発においても重要な手がかりとなる可能性が高い。
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