| Project/Area Number |
22K15274
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 生物時計 / 発現制御 / mRNA翻訳 / uORF / 体温 / 体内時計 / 発現制御機構 / 翻訳 |
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| Outline of Research at the Start |
現代化に伴い増えた慢性時差勤務等は、体内時計と外部環境サイクルとの間に同調不良を生み、それが生活習慣病リスク上昇の起因のひとつとなっている. しかし、外部環境サイクルによる生物時計の位相合わせの仕組みには未だ不明な点が多い. その背景には、これまでmRNA転写制御を介した生物時計調律機構ばかりが注目されてきた経緯がある. そこで本研究では、体内の生化学反応に大きな影響を与える物理的温度、翻訳制御エレメントupstream open reading frame（uORF）に着目し、タンパク質量を規定するmRNA翻訳速度の制御の生物時計調律における役割を、細胞・臓器・動物個体レベルで明らかにする.
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, I found a minimal uORF (upstrem open reading frame), which consists of only ATG and stop codons, in the 5'UTR region of core clock gene Per2. Biochemical and genetic assays revealed an important role of Per2 uORF in the expression of Per2 protein in response to physiological temperature changes (Miyake et al., Cell Rep 2023). Further chemical library screening and pharmacological experiments identified PERK/PKR and PI3K as molecular mediators for temperature-dependent Per2 protein expression (Shao et al., BPB 2024; Miyake et al., Cell Rep 2023).
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
現代化に伴い増えた慢性時差勤務等は、体内時計と外部環境サイクルとの間に同調不良を生み、それが生活習慣病リスク上昇の起因のひとつとなっている。しかし、外部環境サイクルによる生物時計の位相合わせの仕組みには未だ不明な点が多い。特に、われわれ哺乳類の体温はたった1-3℃という微細な幅で1日に1回ゆるやかに変化する概日リズムを示すが、この概日変動が生物時計を調律する分子機序はほとんどわかっていなかった。本研究の成果は、概日体温変動が生物時計を調律する機構を明らかにしたものである。本成果を応用すれば、体内での時計の不調和を是正し、生活習慣病リスクの軽減や慢性時差ストレスの軽減につながると期待される。
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