Exploration of analgesic drug based on the underlying mechanism of circadian variation in the cancer breakthrough pain

• Project/Area Number: 22K18375
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 小柳 悟 九州大学, 薬学研究院, 教授 (60330932)
• Project Period (FY): 2022-06-30 – 2025-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥23,270,000 (Direct Cost: ¥17,900,000、Indirect Cost: ¥5,370,000); Fiscal Year 2024: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2023: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2022: ¥11,440,000 (Direct Cost: ¥8,800,000、Indirect Cost: ¥2,640,000)
• Keywords: がん性疼痛 / 概日リズム / 短鎖ペプチド / 時計遺伝子 / 鎮痛標的 / がん疼痛 / 鎮痛薬

Outline of Research at the Start

がんによる疼痛には持続的に続く「慢性痛」と、突然の激しい痛みに襲われる「突発痛」が認められるが、がん末期に発症する突発痛に対してはオピオイドなども奏功し難いことから、より有効な鎮痛薬の開発が求められている。がんによる疼痛は一日の中の特定の時間帯に頻発することから、この点に着目して探索を行い、疼痛が頻発する時間帯に脊髄内で発現が上昇する短鎖ペプチドを発見した。本研究では概日変動を考慮したがん疼痛の評価法を用いて、その発症におけるこれら短鎖ペプチドの役割と鎮痛標的分子としての評価を行う。また、遺伝子創薬データベースを用いてがん突発痛に対する効率的かつ経済的な治療薬の探索を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

がんによる疼痛には持続的に続く「慢性痛」と、突然の激しい痛みに襲われる「突発痛」が認められるが、がん末期に発症する突発痛に対してはオピオイドなども奏功し難いことから、より有効な鎮痛薬の開発が求められている。がんによる疼痛は一日の中の特定の時間帯に頻発することから、我々はこの点に着目して探索を行い、疼痛が頻発する時間帯に脊髄内で発現が上昇する短鎖ペプチド(CEPF)を見出していた。
昨年度までの検討において、これら短鎖ペプチドの発現に概日変動が生じるメカニズムの解析を行い、時計遺伝子のひとつであるREV-ERBαおよびREV-ERBβがCEPFの発現を転写レベルで制御していることを明らかにしていた。また、CEPFの機能または発現を抑制する化合物の探索を行い、有効な化合物の同定にも成功していた。担がんマウスの脊髄ミクログリアにおいて、CEPFの発現は概日リズムを示し、がん性疼痛に時刻変動を引き起こしていたことから、本年度は同定した化合物によって、がん性疼痛を効率的に抑制できる至適投与タイミングについて検討を行った。その結果、同定した化合物はCEPFの発現が上昇する時間帯に前もって投与することで、より効率的にがん性疼痛を緩和できることが明らかになった。また、脊髄ミクログリアにおいて、REV-ERBαおよびREV-ERBβを強制発現させることでも、がん性疼痛は恒常的に抑制できることも見出した。本研究の一連の結果から、がん性疼痛の悪化に時刻変動が生じる機序とそのメカニズムに基づいた治療標的分子が同定され、新たな鎮痛薬の創製へ向けた基盤構築に成功した。

Research Products

• [Journal Article] 疼痛疾患における概日リズム (2025)
  • Author(s): 小柳 悟
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 292 Pages: 847 - 852
• [Journal Article] 概日時計分子と慢性疼痛 (2024)
  • Author(s): 小柳 悟
  • Journal Title: 臨床麻酔 Volume: 48 Pages: 903-909
• [Journal Article] Suppression of neuropathic pain in the circadian clock?deficient <i>Per2m/m</i> mice involves up-regulation of endocannabinoid system (2024)
  • Author(s): Yamakawa Wakaba、Yasukochi Sai、Tsurudome Yuya、Kusunose Naoki、Yamaguchi Yuta、Tsuruta Akito、Matsunaga Naoya、Ushijima Kentaro、Koyanagi Satoru、Ohdo Shigehiro
  • Journal Title: PNAS Nexus Volume: 3 Pages: pgad482
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad482
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of Tumor-Derived C-C Motif Chemokine Ligand 2 Expression Attenuates Tactile Allodynia in NCTC 2472 Fibrosarcoma-Inoculated Mice (2023)
  • Author(s): Taniguchi Marie、Yasukochi Sai、Yamakawa Wakaba、Tsurudome Yuya、Tsuruta Akito、Horiguchi Michiko、Ushijima Kentaro、Yamashita Tomohiro、Shindo Naoya、Ojida Akio、Matsunaga Naoya、Koyanagi Satoru、Ohdo Shigehiro
  • Journal Title: Molecular Pharmacology Volume: 104 Pages: 73～79
  • DOI: 10.1124/molpharm.123.000690
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 慢性疼痛における概日リズム制御 (2024)
  • Author(s): 小柳 悟
  • Organizer: 第46回日本疼痛学会
  • Invited
• [Presentation] RNA編集を基軸にした時間薬物療法の近未来 (2024)
  • Author(s): 小柳 悟
  • Organizer: 第34回日本医療薬学会年会
  • Invited
• [Presentation] 時計遺伝子の機能不全マウスを用いた神経障害性疼痛の発症抑制メカニズムの解析 (2024)
  • Author(s): 山川 稚葉、安河内 冴、鶴留 優也、牛島 健太郎、鶴田 朗人、松永 直哉、小柳 悟、大戸 茂弘
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] SGLT2阻害薬エンパグリフロジンの投薬時刻依存的な糖尿病性末梢神経障害発症の抑制効果に及ぼす摂食時刻の影響解析 (2024)
  • Author(s): 佐藤 愛、岩中 菜穂、安河内 冴、山内 智暁、鶴田 朗人、小柳 悟、大戸 茂弘
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] 神経障害性疼痛の概日変動メカニズム (2023)
  • Author(s): 小柳 悟
  • Organizer: 第45回日本疼痛学会
  • Invited
• [Remarks] 概日時計によって神経障害性疼痛の症状が制御される仕組みを解明
  • URL: https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/1034/