| Project/Area Number |
22K19366
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 46:Neuroscience and related fields
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| Research Institution | National Institute of Genetics |
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Principal Investigator |
Asakawa Kazuhide 国立遺伝学研究所, 遺伝形質研究系, 特命准教授 (30515664)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
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| Keywords | ALS / 解糖系 / TDP-43 / 運動ニューロン / ATP / ミトコンドリア / ピルビン酸 / 乳酸 / 神経変性 |
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| Outline of Research at the Start |
神経変性疾患の一つである筋萎縮性側索硬化症（ALS）では、脳からの運動指令を筋肉に伝達する神経細胞（運動ニューロン）が変性によって失われる。ほとんど全てのALSでは、RNA/DNA結合タンパク質TDP-43が異常な凝集体を形成することが知られているが、我々は、熱帯魚ゼブラフィッシュの運動ニューロンのTDP-43の機能に異常が起こると、細胞内のATPのレベルが低下することを見出した。本研究では、細胞内ATPの供給路の一つである解糖系を活性化させて細胞内ATPレベルを上昇させることで、TDP-43の細胞毒性を緩和できるかを検証し、新たなALS治療戦略としての解糖系の可能性を探求する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Amyotrophic sclerosis (ALS) is a debilitating disease where muscles throughout the body fatally waste due to degeneration of motor neurons. We found that perturbation of TDP-43, an RNA/DNA-binding protein that forms abnormal aggregates in motor neurons in ALS, lead to a significant decrease in cellular ATP levels. In this study, by manipulating the glycolysis pathway, one of the major cellular ATP supply routes, we developed a new genetic approach to increase cellular ATP levels in motor neurons, partially restoring ATP levels in motor neurons affected by TDP-43 abnormalities.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
ALSに対する効果的な治療法は、現在のところ非常に限られており、治癒はない。本研究は、生体内の運動ニューロンを直接的に観察できる利点を持った熱帯魚ゼブラフィッシュをモデルに用いて、運動ニューロンの細胞内エネルギー代謝状態の研究を実施した。その結果、TDP-43の機能異常に起因するATPレベルの低下を、解糖系の特定の遺伝子の機能操作によってレスキューできることを実証した。この成果は、新たなALSの治療戦略の構築に貢献する可能性がある。
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