| Project/Area Number |
22K19508
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Nara Institute of Science and Technology |
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Principal Investigator |
Ishida Yasumasa 奈良先端科学技術大学院大学, 先端科学技術研究科, 准教授 (10221756)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
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| Keywords | PD-1 / 老化 / 免疫応答 / 自己-非自己識別 / ゲノム変異 / aging / neoantigen / T-cell exhaustion / parabiosis / autoimmunity / 獲得免疫 / 自己と非自己の識別 / 細胞老化 |
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| Outline of Research at the Start |
PD-1 は抗原で刺激された T リンパ球などの細胞表面に発現される分子であり、免疫応答を負に制御する。マウスから PD-1 を除去すると、生後約１年頃から自己免疫病態が出現し始める。しかし、若いマウスに自己免疫病態が出現することはなく、生体では PD-1 がどのような免疫応答を負に制御するのか、明らかではない。申請者は、加齢とともに正常細胞が生み出す変異タンパク質を新しい「自己」として再定義するために、我々動物は進化の過程で PD-1 を獲得した、という仮説を提唱する。本研究の遂行により、我々の免疫系が、老化した正常細胞を「非自己」として誤認識することを回避するための分子機構が明らかになる。
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| Outline of Final Research Achievements |
In the liver and kidney of aged (23-months old) mice injected with an anti-PD-1 blocking antibody, inflammatory responses were elicited. On the other hand, such responses were not observed in young (2-3 months old) mice injected with the blocking antibody. When an aged mouse and a young PD-1 KO mouse were surgically connected by parabiosis, inflammatory responses were elicited in the liver of aged mice. Such parabiosis experiment was also carried out by using an aged mouse and a young mouse (both wild-type), but inflammatory responses were not observed in the liver of the young mouse.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究成果は、「ヒトやマウスの老化個体において、体細胞は徐々に免疫原性を獲得するが、それら体細胞に対する免疫応答は、PD-1によって抑制される」という仮説を支持する。がん免疫療法（免疫チェックポイント阻害療法）では、PD-1の機能を抗体でブロックすると、がん細胞に対する免疫応答が活性化されるが、がん細胞に対する免疫応答も、老化体細胞に対する免疫応答と同様に、PD-1によって抑制されているに違いない。
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