| Project/Area Number |
22K19577
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
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| Research Institution | Kyushu Central Hospital of the Mutual Aid Association of Public School Teachers |
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Principal Investigator |
maehara yoshihiko 公立学校共済組合九州中央病院(臨床研究センター), 臨床研究センター, 主任研究員 (80165662)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北尾 洋之 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 教授 (30368617)
飯森 真人 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 准教授 (20546460)
沖 英次 九州大学, 医学研究院, 准教授 (70380392)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | 機能獲得型p53変異 / p53変異細胞株パネル / 遺伝子発現プロファイル / エピゲノム異常 / 癌幹細胞化 / ｐ53機能獲得型変異 / p53機能獲得型変異 / 癌の浸潤・転移 |
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| Outline of Research at the Start |
再発と転移は癌の克服を難しくさせているが，原因の一つに抗癌剤治療に抵抗性を示す癌幹細胞が考えられる。癌の癌幹細胞化のメカニズムのひとつにエピゲノム異常が関与すると考えられ，癌抑制遺伝子p53機能獲得型変異体がエピゲノム異常を起こすことで癌の増殖を亢進させることが報告された。本研究はp53変異体が癌幹細胞化にどのような影響を与えるかを基礎研究で明らかにし，さらに臨床検体による大型コホートを用いてp53変異と癌幹細胞の関連性を明らかにすることで，p53変異ステータスが癌幹細胞の特性決定に起因するという従来とは全く異なる視点からの新規癌幹細胞形成モデルの提唱に挑戦する。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we attempted to propose a novel model of cancer stem cell formation, in which gain-of-function p53 is responsible for determining the characteristics of cancer stem cell.
First, we generated a panel of p53 mutant cell lines using genome editing system, and RNA-seq analysis revealed altered gene expression profiles in gain-of-function p53 mutant cells. Furthermore, gene ontology enrichment analysis revealed a characteristic variation between p53-deficient and gain-of-function mutants, which may be useful to verify the cancer stemness of p53 gain-of-function mutants.Further validation using a panel of p53 mutant cell lines showed that the nucleoside analogue FTD had a cytotoxic effect without the influence of the gain-of-function p53 gene.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究で構築したp53変異細胞株パネルは，p53遺伝子変異以外の要因を排除するために野生型p53遺伝子をもつHCT116細胞を親株としてゲノム編集技術により樹立されたアイソジェニックな細胞パネルである。これはp53ステータスの違い（野生型，欠損型，機能獲得型）がもたらす影響を解析する研究に対して有力なツールとなる。機能獲得型p53変異は放射線やある種の抗がん剤耐性に寄与することが報告されるが，本細胞パネルによる検証ではヌクレオシドアナログ系抗がん剤FTDは機能獲得型p53変異の影響を受けずに殺細胞効果を発揮することが示され，ｐ53ステータスの違いが治療効果におよぼす影響の予測に有用である。
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