機能獲得型変異ｐ53が制御する癌幹細胞化の解明と治療戦略の確立
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22K19577
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
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| Research Institution | Kyushu Central Hospital of the Mutual Aid Association of Public School Teachers |
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Principal Investigator |
前原 喜彦 公立学校共済組合九州中央病院(臨床研究センター), 臨床研究センター, 主任研究員 (80165662)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北尾 洋之 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 教授 (30368617)
飯森 真人 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 准教授 (20546460)
沖 英次 九州大学, 医学研究院, 准教授 (70380392)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | 癌幹細胞化 / 機能獲得型p53変異 / 遺伝子発現プロファイル / エピゲノム異常 / p53変異細胞株パネル / ｐ53機能獲得型変異 / p53機能獲得型変異 / 癌の浸潤・転移 |
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| Outline of Research at the Start |
再発と転移は癌の克服を難しくさせているが，原因の一つに抗癌剤治療に抵抗性を示す癌幹細胞が考えられる。癌の癌幹細胞化のメカニズムのひとつにエピゲノム異常が関与すると考えられ，癌抑制遺伝子p53機能獲得型変異体がエピゲノム異常を起こすことで癌の増殖を亢進させることが報告された。本研究はp53変異体が癌幹細胞化にどのような影響を与えるかを基礎研究で明らかにし，さらに臨床検体による大型コホートを用いてp53変異と癌幹細胞の関連性を明らかにすることで，p53変異ステータスが癌幹細胞の特性決定に起因するという従来とは全く異なる視点からの新規癌幹細胞形成モデルの提唱に挑戦する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌の克服を難しくさせる原因の一つに，抗癌剤治療に抵抗性を示す癌幹細胞が考えられる。最近p53機能獲得型変異体がエピゲノム異常によりクロマチン制御因子の発現上昇を誘導し，その結果癌の増殖を亢進させることが示された。本研究はp53機能獲得型変異体が与える遺伝子発現変動に着目してp53変異と癌幹細胞の関連性を明らかにすることで，p53変異ステータスが癌幹細胞の特性決定に起因するという従来とは全く異なる視点からの新規癌幹細胞形成モデルの提唱に挑戦した。
まず本研究計画に必要なp53変異細胞株パネルを構築するために野生型p53遺伝子をもつHCT116細胞を親株としたゲノム編集技術によりp53欠損および異なる2種類のp53機能獲得型ミスセンス変異（R175H，R248Q変異）のノックイン細胞を樹立した。これらの細胞では，機能獲得型変異p53が特異的に結合することが知られている転写因子ETS2との結合が確認された。また遺伝子発現プロファイルの変化RNA-seq解析より検証し，ヒートマップやprincipal component analysis (PCA)による比較でもｐ53の野生型，欠損株，機能獲得型ミスセンス変異株の間に明確な違いが観察された。遺伝子オントロジーエンリッチメント解析により，p53欠損と機能獲得型ミスセンス変異細胞の間には特徴的な変動因子が検出され，特にアミノ酸代謝をはじめとするがん代謝に関わる遺伝子発現の増加が認められておりp53機能獲得型変異体における癌幹細胞性の検証に有用であることが期待される。
またp53機能獲得型変異は放射線やある種の抗がん剤への耐性に寄与することが報告されているが，本研究で樹立したp53変異細胞株パネルを用いた検証より，ヌクレオシドアナログFTDは前述した遺伝子発現プロファイルの変化に影響を受けることなく殺細胞効果が示された。
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Report
(2 results)
Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Trifluridine/tipiracil+bevacizumab (BEV) vs. fluoropyrimidine-irinotecan+BEV as second-line therapy for metastatic colorectal cancer: a randomised noninferiority trial2023
Author(s)
Kuboki Y, Terazawa T, Masuishi T, Nakamura M, Watanabe J, Ojima H, Makiyama A, Kotaka M, Hara H, Kagawa Y, Sugimoto N, Kawakami H, Takashima A, Kajiwara T, Oki E, Sunakawa Y, Ishihara S, Taniguchi H, Nakajima TE, Morita S, Shirao K, Takenaka N, Ozawa D, Yoshino T.
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Journal Title
British Journal of Cancer
Volume: 128
Issue: 10
Pages: 1897-1905
DOI
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