Development of diagnostic method for implantation failure focusing on histone modification of the endometrium
| Project/Area Number |
22K19596
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 56:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
大須賀 穣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80260496)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40598653)
藍川 志津 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (80884577)
赤枝 俊 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (10898084)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | 胚移植反復不成功 / ヒストン修飾 / エピゲノム / 子宮内膜 / 胚浸潤 / 着床不全 / 子宮内膜間質 / 脱落膜 |
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| Outline of Research at the Start |
体外受精・胚移植の反復不成功、いわゆる着床障害は生殖医療の大きな課題である。着床の機序は未だ不明であり、着床障害の基礎研究は喫緊の課題である。本研究の目的は、子宮内膜のヒストン修飾による胚着床調節機構を明らかにすることである。ヒト子宮内膜とマウスモデルを用いた解析を有機的に繋げ、胚着床の科学的理解と子宮内膜の着床能バイオマーカー確立を目指す。生物学・臨床医学のいずれの側面でも未解明な胚着床において子宮内で起こる子宮のエピゲノム変化の役割の解明し、ヒト着床期子宮内膜のバイオマーカーを同定する。本研究の推進により、新たな着床障害の治療法開発への発展も期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
生殖補助医療において良好胚移植の反復不成功で定義される着床不全は生殖医療最大の課題である。着床では、胚が子宮内膜に接着すると、その周囲に存在する間質細胞は多核の性質をもつ脱落膜と呼ばれる細胞へと分化し、胚は上皮を超えて脱落膜（間質）へ浸潤する（胚浸潤）。本研究ではまずヒト着床期子宮内膜の網羅的遺伝子発現解析を行い、健常群と着床不全患者群とで発現変動のある遺伝子を探索した。抑制的エピゲノム修飾であるヒストンH3のリジン27トリメチル化（H3K27me3）の標的遺伝子群の発現上昇が着床不全群で生じていることを見出した。H3K27me3の修飾に関わる主要な酵素Enhancer of zeste homolog 2（EZH2）発現が着床不全時には低下した。子宮特異的Ezh2欠損マウスを用いて子宮内膜のEzh2の機能を解析し、Ezh2欠損マウスでは新生仔数が少なく不妊の表現型を呈すること、不妊の原因として胚浸潤ができないこと、が判明した。マウス着床期子宮内膜を用いて、RNA-seqとH3K27me3に対するChIP-seqを行ったところ、Ezh2はH3K27me3修飾を介し、細胞周期遺伝子の特に有糸分裂に関わる遺伝子群の発現を抑制していることを見出した。この結果と合致して、胚浸潤期の子宮内膜の組織形態学的観察により、Ezh2欠損子宮では間質細胞が細胞増殖し続け、多核の脱落膜細胞への分化が障害され、胚浸潤が妨げられていることが示された。本研究により、Ezh2による抑制的ヒストン修飾が子宮内膜細胞分化を誘導し胚浸潤を促進することが示され、着床制御の新たな機序が解明できた。本研究成果により、着床期子宮内膜の細胞分化の評価が着床能の指標として利用できる可能性や、子宮内膜の細胞分化の状態を改善させる何らかの治療法を開発することで不妊症・不育症が克服できる可能性が期待できる。
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Report
(2 results)
Research Products
(51 results)
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[Journal Article] Efficacy and safety of a novel pain management device, AT-04, for endometriosis-related pain: study protocol for a phase III randomized controlled trial2024
Author(s)
Ishikawa H, Yoshino O, Taniguchi F, Harada T, Momoeda M, Osuga Y, Hikake T, Hattori Y, Hanawa M, Inaba Y, Hanaoka H, Koga K.
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Journal Title
Reprod Health.
Volume: 1
Issue: 1
Pages: 12-12
DOI
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[Journal Article] Roles of endoplasmic reticulum stress in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome2023
Author(s)
Hiroshi Koike, 1 Miyuki Harada,corresponding author 1 , * Akari Kusamoto, 1 Zixin Xu, 1 Tsurugi Tanaka, 1 Nanoka Sakaguchi, 1 Chisato Kunitomi, 1 Jerilee M. K. Azhary, 1 , 2 Nozomi Takahashi, 1 Yoko Urata, 1 and Yutaka Osuga 1
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Journal Title
Front Endocrinol (Lausanne)
Volume: 14
Pages: 0-0
DOI
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[Journal Article] Androgen-induced exosomal miR-379-5p release determines granulosa cell fate: cellular mechanism involved in polycystic ovaries2023
Author(s)
Salehi R, Wyse BA, Asare-Werehene M, Esfandiarinezhad F, Abedini A, Pan B, Urata Y, Gutsol A, Vinas JL, Jahangiri S, Xue K, Xue Y, Burns KD, Vanderhyden B, Li J, Osuga Y, Burger D, Tan SL, Librach CL, Tsang BK.
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Journal Title
J Ovarian Res
Volume: 16
Issue: 1
Pages: 74-74
DOI
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Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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Author(s)
Takeshige Y, Jwa SC, Hirota Y, Osuga Y, Kuramoto T, Mio Y, Furui K, Kinutani M, Shiotani M, Asada Y, Kamiya H, Yoshida H, Igarashi H, Kyono K.
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Journal Title
Reprod Med Biol
Volume: 22
Issue: 1
DOI
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[Journal Article] Multicenter, 2-dose single-group controlled trial of tacrolimus for the severe infertility patients2023
Author(s)
Hisano M, Nakagawa K, Ono M, Yoshino O, Saito T, Hirota Y, Inoue E, Kikuchi K, Nakamura H, Yamaguchi K.
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Journal Title
Medicine (Baltimore)
Volume: 102
Issue: 32
Pages: e34317-e34317
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[Journal Article] 連載 ホルモンＱ＆Ａ2022
Author(s)
大須賀 穣
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Journal Title
HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY
Volume: 29
Issue: 2
Pages: 67-70
DOI
ISSN
1340-220X
Year and Date
2022-06-01
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[Journal Article] Guidelines for Reproductive Medicine in Japan2022
Author(s)
Yamada Mitsutoshi、Osuka Satoko、Kanasaki Haruhiko、Kawano Yasushi、Kawamura Kazuhiro、Kishi Hiroshi、Kimura Fuminori、Kuroda Shinnosuke、Kuwahara Akira、Tamura Hiroshi、Jwa Seung Chik、Baba Tsuyoshi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Yoshino Osamu、Hirota Yasushi、Tsujimura Akira、Kuji Naoaki、Osuga Yutaka
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Journal Title
Reproductive Medicine and Biology
Volume: 21
Issue: 1
Pages: 1-1
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