| Project/Area Number |
22K20572
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0601:Agricultural chemistry and related fields
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | HCAR1 / UCP1 / 乳酸 / β-アドレナリンシグナル / 3-hydroxybutyrate |
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| Outline of Research at the Start |
β-アドレナリン受容体 (β-AR) 刺激により発現が誘導される脱共役タンパク質1 (UCP1) はエネルギー消費の亢進を介した肥満解消への貢献が期待されている。しかし、肥満によりβ-ARシグナルが減弱することが知られており、その分子機構は不明である。本研究では独自の検討により見出したβ-ARシグナル調節分子hydroxylic acid receptor 1 (HCAR1) とその内因性アゴニスト乳酸に着目し、肥満によるβ-ARシグナル減弱機構の解明を目指す。さらに内因性HCAR1アンタゴニスト3-hydroxybutyrateの肥満予防・治療に対する応用の可能性を探る。
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| Outline of Final Research Achievements |
3,5-dihydroxybenzoic acid (DBA), a synthetic agonist of hydroxycarboxylic acid receptor 1 (HCAR1), suppressed Ucp1 expression through inhibition of β-adrenergic signaling pathway. C57BL/6 mice treated with DBA could not maintain their body temperature during housed at 4℃. DBA also suppressed the increase in rectal temperature in mice treated with β3-adrenergic receptor agonist. In addition, an endogenous HCAR1 agonist, lactate, reduced β-adrenergic receptor agonist-induced Ucp1 expression as well as DBA. Moreover, adipocyte-specific lactate dehydrogenase A (LDHA) knockout mice showed decreased lactate concentration in brown adipose tissue and increased Ucp1 expression after cold exposure.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
上記の結果より、HCAR1の活性化がβ-アドレナリンシグナルの抑制を介してUCP1の転写や活性を抑制することおよび乳酸が動物個体においてもUcp1発現の調節に寄与している可能性が見出された。肥満状態では脂肪細胞において乳酸産生が亢進することが知られている。本研究の成果から、肥満時の脂肪組織において産生亢進した乳酸がHCAR1を活性化し、β-アドレナリンシグナルを減弱させる可能性が考えられた。本研究で得られた結果はβ-アドレナリン受容体アゴニストとHCAR1アンタゴニストを併用することにより肥満がある程度亢進した状態でも効果的にUCP1発現誘導を介した抗肥満効果を得られる可能性を示すものである。
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