| Project/Area Number |
22K20713
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0801:Pharmaceutical sciences and related fields
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
降旗 大岳 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 特定研究員 (20967476)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2023-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | サリドマイド / 催奇形性 / ユビキチン-プロテアソーム系 / 標的タンパク質分解誘導剤 / 無細胞合成 / クライオ電子顕微鏡 / 薬剤開発 / 構造解析 / 標的タンパク質分解誘導剤(PROTACs) |
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| Outline of Research at the Start |
本研究はサリドマイド依存的な副作用である催奇形性を回避する新たなサリドマイド骨格の薬剤を開発を行う。サリドマイド依存的な催奇形性は標的の基質のユビキチンプロテアソーム系による分解で引き起こされる。サリドマイドの催奇形性に関わる基質,分解を誘導するE3リガーゼの構成要素およびサリドマイドを含んだ3者複合体の構造解析を基にサリドマイド骨格の薬剤を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
サリドマイド依存的な催奇形性の要因であるユビキチン-プロテアソーム系によるSALL4およびPLZFの分解機構を妨げるサリドマイド骨格の誘導体の開発を目指している. 近年、開発が著しい標的タンパク質分解誘導剤(PROTACs)にはサリドマイド骨格が含まれており, サリドマイド骨格依存的な催奇形性は回避することが求められている.
各生細胞では発現が困難であるSALL4, PLZFおよびサリドマイドの受容体のCRBNをコムギ胚芽無細胞合成系で合成し, 精製をしてクライオ電子顕微鏡で測定をした. サリドマイドおよび誘導体を介したCRBNと各基質の複合体の形成条件を検討した結果, サリドマイドおよび誘導体と各基質の組み合わせによって, 親和性と安定性による複合体の形成の傾向が報告例と類似していることを確認した.
複合体の安定性を高めるために結合領域を量子化学計算を含んで評価することで, タンパク質の構造以外にも複合体形成に関与する部位を特定できる可能性があることを検討した。
本研究により、膜タンパク質等の発現困難なタンパク質をコムギ胚芽無細胞合成系を利用してクライオ電子顕微鏡での測定に必要なコムギ胚芽の量等を提示することで効率的に構造解析が実施できる手法になることが期待される.
サリドマイド誘導体であるレナリドマイドの修飾体とCRBN-SALL4およびCRBN-ネオ基質の複合体へのドッキングシミュレーションを実施して, サリドマイドの結合領域周辺における修飾基による影響をネオ基質の分解および親和性と共に評価を行い, 催奇形性を回避するサリドマイド骨格の誘導体の候補を比較・検討した.
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