| Project/Area Number |
22K20754
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0803:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
Awaji Kentaro 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90966201)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | age-associated B細胞 / B細胞 / Fli1 / 全身性強皮症 |
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| Outline of Research at the Start |
転写因子Fli1の発現低下はヒト、マウスともに全身性強皮症(SSc)の形質の発症と密接に関係する。近年、抗CD20抗体によるB細胞除去療法がSScの主要病態を改善させることが示され、B細胞の異常な働きがSScの病態形成に関与していると推測される。Fli1低下マウスではage-associated B細胞と呼ばれる、自己免疫・慢性炎症に関わる群が早期から出現・増加しており、次世代シーケンスで同細胞群の発現変動遺伝子やエピゲノム変化の網羅的な解析を行い、その上で具体的な病原性をマウスモデルで評価する。更に、SSc患者の血液中に同様の形質を持つ細胞が存在するかを確認し、各種臨床症状との関連を調べる。
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| Outline of Final Research Achievements |
We discovered that age-associated B cells were increased in the spleen of B cell-specific Fli1 knockout mice, which exhibit similar symptoms to patients with systemic sclerosis. Age-associated B cells are a special type of B cell found in the blood of patients with connective tissue disease, but the function and significance of it is still unknown. Comprehensive genetic analysis of the function of these cells using RNA-seq revealed an increased expression of genes related to cell-cell adhesion and changes in the expression levels of genes involved in B cell activation and immune response. In addition, the cells showed an acquired modulation of DNA binding site, called epigenetics. It abnormally regulated the region where the interferon regulatory factor (IRF) family bind to DNA.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
膠原病の一種である全身性強皮症は、異常な免疫が自身を攻撃することにより生じる自己免疫疾患であり、その原因は未だ不明である。自己免疫疾患の患者数は年々増加しており、その病態解明および治療法の開発が待たれている。age-associated B細胞は自己免疫との関連が強く疑われているもののその意義や機能が現在も明らかではなく、一部の患者の血液中に少数が存在するのみであることから詳細な検討が難しい細胞群である。そのため、マウスモデルを用いて今回の解析を行った結果、B細胞におけるFli1の欠損は前述の変化を通して免疫異常の原因の一端を担っている可能性が示唆された。
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