Analysis of TGF-beta signaling in angiosarcoma and search for novel therapies

• Project/Area Number: 22K20796
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0901:Oncology and related fields
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Sakamoto Ryoko 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (00965634)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 血管肉腫 / TGF-beta / TGFーβシグナル / 内皮間葉移行

Outline of Research at the Start

血管肉腫は、年間発生率が100 万人あたり1.4人と非常に希少で、高齢者の頭部に好発し、5 年生存率は約20%と極めて予後不良な悪性腫瘍である。血管肉腫の進展機序の更なる解明とその機序に作用する分子標的薬を用いた新規薬剤の開発、導入が急務である。本研究の目的は、血管肉腫に対する病態をTGF-βシグナル伝達経路の視点から解明し、発癌・癌浸潤・癌転移における作用機構の解明およびそこから導かれる新規治療法の可能性を探索することにある。

Outline of Final Research Achievements

Analysis of the expression levels of various molecules associated with the TGF-β signaling pathway in angiosarcoma showed that although there were no significant differences in the phosphorylation of mad1/5 and Smad2/3, which accumulate in the nucleus and regulate gene transcription responses in angiosarcoma cell lines, the levels of TGF-β type II receptors and both ALK1 and ALK5 levels were significantly increased in angiosarcoma cell lines compared to normal vascular endothelial cells. Despite the decreased levels of TGF-β in the angiosarcoma cell lines, the results suggest an overreaction of the signaling pathway due to its stimulation; elucidation of the TGF-β signaling pathway may lead to novel therapies.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

血管肉腫は、標準治療が確立されておらず、難治性の肉腫である。進行例では、化学療法が主体となるが、未だ有効な治療法が確立されていない。そのために、血管肉腫に対する新規治療の開発は急務である。本研究は今回、血管肉腫におけるTGF-βシグナル伝達の解明することで、新たな治療方法の開発や奏功率の改善など治療応用についての可能性があるという側面もあり、学術的・社会的な意義を有している。