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• Project/Area Number: 22K20820
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0901:Oncology and related fields
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Okamoto Takuya 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (20782915)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 大腸癌 / 腫瘍微小環境 / 大腸癌肝転移 / OPG / osteprotegerin

Outline of Research at the Start

腫瘍微小環境が癌の浸潤・転移に深く関与するが、その分子生物学的機序は不明な部分が多い。一方で次々と新たな知見が得られてきているのも事実ではあるが、その知見を元に新規治療薬を開発し臨床応用するまでは膨大な時間と費用がかかる。そのため、臨床使用されている既存の薬剤の適応応用も重要である。我々は大腸癌ではサイトカインのOsteoprotegerin(OPG)に発現変化を認めることを同定した。本研究では腫瘍微小環境でのOPGに着目し、①大腸癌肝転移におけるOPGの腫瘍微小環境での免疫系細胞との分子作用機序を解明し、②OPGと類似作用を示す抗RANKL抗体の大腸癌肝転移の抑制効果を検証する。

Outline of Final Research Achievements

We analyzed the function of Osteoprotegerin (OPG) in the tumor microenvironment of colorectal cancer liver metastases. TCGA public database revealed a correlation between low OPG expression and poor prognosis in colorectal cancer. The analysis using immunohistochemistry of our colorectal cancer patients showed that liver metastasis was significantly frequent in the group with low OPG in primary colorectal cancer, and that OPG depletion in liver metastasis was observed in many patients with high OPG in primary colorectal cancer, suggesting that low OPG may be a cause of liver metastasis. We generated a mouse model of colorectal cancer liver metastasis and found that the low OPG-expressing cells were more prone to liver metastasis than the high OPG-expressing cells, and that the liver metastasis was suppressed by anti-RANKL antibody in the low OPG-expressing cells.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

日本人の半数が癌に罹患し、死亡の1/3が癌死と言われる時代において、癌の新規治療法の開発は社会的意義が大きい。しかし、新規抗がん剤開発には膨大な投資が必要となり、その結果新規抗がん剤は高価なものとなる。そのため既に臨床使用されている既存の薬剤の適応応用(drug repositioning)も、新規治療法開発の観点では重要となる。本研究では骨転移の治療薬として既に広く臨床使用されている抗RANKL抗体が大腸癌肝転移のなかでもOPG低発現大腸癌においては有効となる可能性が示された。