| Project/Area Number |
22K20832
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0901:Oncology and related fields
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
末松 正也 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80962985)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | CAR-T細胞療法 / JAK阻害薬 / Ph-like ALL |
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| Outline of Research at the Start |
難治性B細胞性急性リンパ性白血病（B-ALL）の一群であるPh-like ALLに対し、CD19特異的遺伝子改変キメラ抗原受容体T（CAR-T）細胞療法の治療効果を向上させるために、JAK/STAT関連遺伝子異常を有するPh-like ALLに対して、CD19 CAR-T細胞療法とJAK阻害薬との併用効果を明らかにし、臨床応用への橋渡しを行う。また、JAK阻害薬を併用することで腫瘍細胞のPD-L1誘導を抑え、CAR-T細胞の免疫疲弊を防ぐ可能性も期待される。併用療法におけるこれらの分子機構の解明も本研究の目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
JAK/STAT関連遺伝子異常を有するPh-like ALLに対して、JAK阻害薬とCD19 CAR-T細胞療法の併用効果を明らかにすることが本研究の目標である。
CD19 CAR-T細胞とPh-like ALL細胞株（①KOPN49:IGH-CRLF2,JAK2 R683G変異陽性、②YCUB-5:P2RY8-CRLF2,JAK2 R683I変異陽性）、③JAK変異を有さないB-ALL細胞株であるREHとの連続共培養試験を実施した。共培養試験において、JAK1/2阻害薬を添加するとCAR-T細胞の抗腫瘍効果が減弱すること、その一方でJAK2選択的阻害薬の添加ではCAR-T細胞の抗腫瘍効果が向上することを見出した。また、このJAK2選択的阻害薬によるCAR-T細胞の抗腫瘍効果の増強は、JAK変異を伴うKOPN49、YCUB-5のみならず、JAK変異のないREHにおいても認められた。これは、腫瘍細胞のJAK変異の有無に関わらず、JAK2選択的阻害薬の併用がCAR-T細胞の抗腫瘍効果を増強する可能性を示唆する結果であり、新知見が得られた。
JAK2選択的阻害薬の併用により、CAR-T細胞の抗腫瘍効果が増強する機序を解明するためトランスクリプトーム解析を行い、JAK2選択的阻害薬の併用でCAR-T細胞はよりメモリー機能を維持しながら殺傷能力を維持できている可能性を示唆する結果が得られた。
また、in vivoにおける併用効果を評価するため、免疫不全マウスにおける比較実験を行い、REHの担癌マウスにおいて、JAK2選択的阻害薬の併用でCD19 CAR-T細胞の治療効果が増強される結果が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記の研究実績の概要で詳細に述べた通り、予定していた実験は全て終了している。
概ね順調に研究計画を遂行できていると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、本研究の研究実績の内容をまとめ、論文作成を行っている。
今後は、論文の投稿を行い、また国内と海外の学会において学会発表も予定している。
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