線条体の領域特異性に着目したレボドパ誘発性ジスキネジアの病態機序解明

• Project/Area Number: 22K20871
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0902:General internal medicine and related fields
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 杉山 慶太 久留米大学, 医学部, 助教 (20960909)
• Project Period (FY): 2025-03-17 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2025)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: ドパミン / 線条体 / ジスキネジア / レボドパ / パーキンソン病

Outline of Research at the Start

レボドパ誘発性ジスキネジア (LID) において、ドパミンD1受容体シグナルが重要であることは知られているが、効果的な治療法はまだ開発されていない。申請者は、皮質からの投射領域と解剖学的知見からマウス線条体を7つの領域に分割し、尾側中間部のドパミンD1受容体シグナル活性化がLIDの重症度と相関することを明らかにした。本研究では、尾側中間部のドパミンD1受容体シグナルに着目した解析を行い、LIDの発症・重症化における尾側中間部の役割を明らかする。さらに、LIDの病態で尾側中間部に起こる特異的な分子機序を同定し、LIDにおける新規治療法開発の基盤確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

レポドパ誘発性ジスキネジア（LID）では、線条体のドパミンD1受容体シグナルが密接に関連しているが、D1受容体シグナルの領域特異的な見解は得られていない。我々は解剖学的知見を基に、マウス線条体を7領域に分割し、D1受容体シグナルの反応性が低い吻側中間部背外側部 (領域2-3) と尾側中間部 (領域3) を同定した。さらに、領域3がLIDの重症度(AIMS)スコアと相関することを見出した。本研究では、LIDにおける領域3の役割と分子機序を明らかにし、LIDにおける新規治療法の開発基盤確立を目指す。
本年度は、領域3の役割を明らかにするために、マウス線条体にAAV-shDrd1を片側の領域3や他の領域（吻側部:領域1） に注入し、D1受容体の領域選択的にノックダウンを行った。片側パーキンソン病モデルマウス作製後に、レボドパを投与してAIMSスコアが改善するかを検討した。領域選択的なD1受容体ノックダウンでは、領域3でAIMSスコアが改善し、領域1では改善されなかった。これらの結果より、領域3のD1受容体シグナルがLIDにおいて重要な役割をもつことが示唆された。
LID研究では、領域2-3に着目した研究も報告されており、今後は領域2-3のD1受容体ノックダウンも検討する予定である。また、DREADDシステムを用いて本年度の結果の裏付けとLID時における領域3の分子機序解明に、RNA-Seqを用いた網羅的遺伝子解析を検討している。