Investigation of a novel mechanism of cleft palate pathogenesis via JAK2/STAT pathway and search for a treatment

Research Project

Project/Area Number	22K21036
Research Category	Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	0907:Oral science and related fields
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	Yoshida Naoki 大阪大学, 歯学部附属病院, 医員 (30965273)
Project Period (FY)	2022-08-31 – 2024-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000) Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	口蓋裂 / JAK2/STAT経路 / MEE細胞 / AG490
Outline of Research at the Start	口蓋裂は多因子性の疾患であり、その原因となる因子は一部報告されているが、まだ不明なものも多く存在する。我々は口蓋裂発症のメカニズムの解明に取り組んでおり、炎症で代表的なJAK2/STAT経路に着目した。既にJAK2/STAT経路特異的阻害剤 (AG490) を用いて、JAK2/STAT経路の異常が口蓋裂を発症することを明らかにした。本研究では、JAK2/STAT経路の異常によるMEE細胞の遺伝子発現の変化を網羅的に解析することでMEE細胞の消失に及ぼす影響を解析し、MEE細胞の消失を正常化できる分子標的薬を探索することで、JAK2/STAT経路の異常により生じる口蓋裂を予防する方法を解明する。
Outline of Final Research Achievements	The pathogenesis of cleft palate remains unclear.In this study, we used a JAK2/STAT pathway-specific inhibitor (AG490) to analyze the mechanism by which inhibition of the JAK2/STAT pathway causes loss of medial edge epithelium (MEE cells).The study also aimed to find a compound that would be a new drug for cleft palate due to inhibition of the JAK2/STAT pathway.It was found that AG490 treatment suppressed the expression of the tumor suppressor gene p21 in MEE cells. In addition, folic acid rescued cleft palate due to inhibition of the JAK2/STAT pathway.New clues have been found to a new treatment for cleft palate inhibition of the JAK2/STAT pathway.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	口蓋突起の癒合におけるJAK2/STAT経路の役割についての解析はこれまで報告がなく、本研究成果は口蓋突起の上皮の癒合に着目し、口蓋突起の癒合で最も重要な経路のTGF-bシグナルでは説明できない口蓋裂発症メカニズムを解析しようとする点で非常に高い学術的意義がある。また、多因子性の疾患である口蓋裂発症のメカニズムの中でJAK2/STAT経路の異常から発症する口蓋裂の新しい予防治療法の開発につながる点で社会的意義を有している。