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ゲノムエンハンサーの作動原理の解明

Research Project

Project/Area Number 22KF0209
Project/Area Number (Other) 22F22079 (2022)
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeMulti-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022)
Section外国
Review Section Basic Section 43050:Genome biology-related
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

村川 泰裕  京都大学, 高等研究院, 教授 (50765469)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) BHAGAT SHRUTI  京都大学, 高等研究院, 外国人特別研究員
Project Period (FY) 2023-03-08 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
Fiscal Year 2024: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2022: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000)
Keywordsエンハンサー
Outline of Research at the Start

エンハンサーは、遺伝子の発現スイッチとして働き、活性化したエンハンサーからは、enhancer RNA (eRNA)と呼ばれるノンコーディングRNAが合成されている。本課題では、eRNAの全長構造を読み解き、エンハンサーが機能するための塩基配列ロジックを発見し、エンハンサーの配列変異がゲノム制御やヒト疾病に及ぼす影響を解明する。

Outline of Annual Research Achievements

ヒトゲノムの99%の領域は、蛋白質をコードしておらず従来ジャンクと言われてきており、これまで機能未知領域であった。しかし、近年に遺伝子の発現スイッチとして中心的に働くエンハンサーと呼ばれるシス制御配列が散りばめられていることがわかってきた。エンハンサーは様々なヒト疾患に関与していることが近年のホットトピックとなっている。驚くことに、活性化したエンハンサーからは、enhancer RNA (eRNA)と呼ばれるノンコーディングRNAが合成されていることが発見された。しかしながら、eRNAは短寿命で低発現であり、従来法では十分に解析することが困難であった。そこでBhagat博士と申請者らは、世界最高レベルの高感度でeRNAを解析できるNET-CAGE法を開発してきた(Nature Genetics 2019)。2022年度に独自に開発した、従来法よりも長いcDNAに対してNET-CAGEを行う手法を様々なヒト細胞種(幹細胞、初代培養細胞、がん細胞)に適用し、様々なタイプのエンハンサーをゲノムワイドに同定し、得られたデータから、eRNAの構造や発現パターンを多面的かつ包括的に解析した。従来の短いcDNAのシークエンス技術では解析が困難であったeRNAのスプライシングやポリアデニレーションなど、eRNAのバイオジェネシスを解析した。また、レトロエレメントなどの繰り返しDNA配列が作り出すエンハンサー領域(Bhagat、村川ら、iScience 2022)をより詳細に解析した。さらに、エンハンサーの進化的保存度を解析し、特に霊長類から発生するエンハンサーにも注目した。具体的には、エンハンサーは蛋白質をコードする領域に比べて、霊長類から出現しているものの割合が高くなっていた。ヒトのエンハンサー配列を異なる種に投射することで、エンハンサー配列とeRNA発現の進化的背景を解析した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2022年度に独自に開発した、従来法よりも長いcDNAに対してNET-CAGEを行う手法を様々なヒト細胞種(幹細胞、初代培養細胞、がん細胞)に適用し、様々なタイプのエンハンサーをゲノムワイドに同定し、得られたデータから、eRNAの構造や発現パターンを多面的かつ包括的に解析した。従来の短いcDNAのシークエンス技術では解析が困難であったeRNAの転写開始点やスプライシングやポリアデニレーションなど、eRNAのバイオジェネシス・転写後調節メカニズムを解析した。また、レトロエレメントなどの繰り返しDNA配列が作り出すエンハンサー領域(Bhagat、村川ら、iScience 2022)をより詳細に解析し、特に精子など生殖系の細胞で多くのレトロエレメント由来の転写開始点を同定した。さらに、エンハンサーの進化的保存度を解析し、特に霊長類から発生するエンハンサーにも注目した詳細な解析も実施し、マウス、非ヒト霊長類、ヒトへの遺伝子発現制御メカニズムの進化的観点も解析した。

Strategy for Future Research Activity

エンハンサー配列とヒト疾患に関連するDNA多型・変異との関係性を解析し、ヒト疾患の発症メカニズムの理解やエンハンサーの機能発現の解明を目指す。このために、疾患発症に関連しているDNA多型・変異とエンハンサー配列を統合的に解析する。ゲノムワイド関連解析により同定されたDNA多型・変異の約90%はノンコーディング領域に存在しており、たんぱく質をコードしているエクソンに位置するのはごく一部である。エンハンサーに位置するDNA多型・変異は、eRNAの転写、転写因子結合(Oguchi et al.)、スプライシングなどに影響を与え、遺伝子発現の調節異常につながる。機能的なDNA多型・変異を絞り込み、そしてそれらのエンハンサーや標的遺伝子への影響をマッピングすることで、ヒトの疾患発症メカニズムの理解に繋げる。もしeRNAの転写後調節のbiogenesisに関わるSNPが見出されたりしたら興味深いと考えている。そして、ゲノム編集技術を用いて、機能的な検証実験を行う。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (28 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 6 results) Presentation (19 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 18 results)

  • [Journal Article] NTRK2 expression in gastrointestinal stromal tumors with a special emphasis on the clinicopathological and prognostic impacts2024

    • Author(s)
      Sasa Keita,Son Raku,Oguchi Akiko,Ashizawa Karin,Hasegawa Nobuhiko,Kubota Daisuke,Suehara Yoshiyuki,Takagi Tatsuya,Okubo Taketo,Akaike Keisuke,Sugimoto Kiichi,Takahashi Makoto,Sakamoto Kazuhiro,Hashimoto Takashi,Mine Shinji,Fukunaga Tetsu,Ishijima Muneaki,Hayashi Takuo,Yao Takashi,Murakawa Yasuhiro,Saito Tsuyoshi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 768-768

    • DOI

      10.1038/s41598-024-51211-7

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Regulation of lymphoid-myeloid lineage bias through regnase-1/3-mediated control of Nfkbiz2024

    • Author(s)
      3.Uehata T, Yamada S, Ori D, Vandenbon A, Giladi A, Jelinski A, Murakawa Y, Watanabe H, Takeuchi K, Toratani K, Mino T, Kiryu H, Standley DM, Tsujimura T, IkawaT, Kondoh G, Landthaler M, Kawamoto H, Rodewald HR, Amit I, Yamamoto R, Miyazaki M, Takeuchi O
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 143 Issue: 3 Pages: 243-257

    • DOI

      10.1182/blood.2023020903

    • Related Report
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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Morphomics via next-generation electron microscopy2023

    • Author(s)
      Son Raku、Yamazawa Kenji、Oguchi Akiko、Suga Mitsuo、Tamura Masaru、Yanagita Motoko、Murakawa Yasuhiro、Kume Satoshi
    • Journal Title

      Journal of Molecular Cell Biology

      Volume: - Issue: 12

    • DOI

      10.1093/jmcb/mjad081

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Tertiary Lymphoid Tissues Are Microenvironments with Intensive Interactions between Immune Cells and Proinflammatory Parenchymal Cells in Aged Kidneys2023

    • Author(s)
      Yoshikawa Takahisa、Oguchi Akiko、Toriu Naoya、Sato Yuki、Kobayashi Takashi、Ogawa Osamu、Haga Hironori、Sakurai Satoko、Yamamoto Takuya、Murakawa Yasuhiro、Yanagita Motoko
    • Journal Title

      Journal of the American Society of Nephrology

      Volume: 34 Issue: 10 Pages: 1687-1708

    • DOI

      10.1681/asn.0000000000000202

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  • [Journal Article] Identification of BST2 as a conjunctival epithelial stem/progenitor cell marker2023

    • Author(s)
      Kitao Masahiro、Hayashi Ryuhei、Nomi Kimihito、Kobayashi Reiko、Katayama Tomohiko、Takayanagi Hiroshi、Oguchi Akiko、Murakawa Yasuhiro、Nishida Kohji
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 26 Issue: 7 Pages: 107016-107016

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.107016

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  • [Journal Article] Mobile element variation contributes to population-specific genome diversification, gene regulation and disease risk2023

    • Author(s)
      6.Kojima S, Koyama S, Ka M, Saito Y, Parrish EH, Endo M, Takata S, Mizukoshi M, Hikino K, Takeda A, Gelinas AF, HeatonSM, Koide R, Kamada AJ, Noguchi M, Hamada M; Biobank Japan Project Consortium; Kamatani Y, Murakawa Y, Ishigaki K,Nakamura Y, Ito K, Terao C, Momozawa Y, Parrish NF
    • Journal Title

      Nature Genetics

      Volume: 55 Issue: 6 Pages: 939-951

    • DOI

      10.1038/s41588-023-01390-2

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] HTLV-1 bZIP factor impairs DNA mismatch repair system2023

    • Author(s)
      Sakurada-Aono Maki、Sakamoto Takashi、Kobayashi Masayuki、Takiuchi Yoko、Iwai Fumie、Tada Kohei、Sasanuma Hiroyuki、Hirabayashi Shigeki、Murakawa Yasuhiro、Shirakawa Kotaro、Sakamoto Chihiro、Shindo Keisuke、Yasunaga Jun-ichirou、Matsuoka Masao、Pommier Yves、Takeda Shunichi、Takaori-Kondo Akifumi
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 657 Pages: 43-49

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.03.049

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  • [Journal Article] ATM suppresses c-Myc overexpression in the mammary epithelium in response to estrogen2023

    • Author(s)
      Najnin Rifat Ara、Al Mahmud Md Rasel、Rahman Md Maminur、Takeda Shunichi、Sasanuma Hiroyuki、Tanaka Hisashi、Murakawa Yasuhiro、Shimizu Naoto、Akter Salma、Takagi Masatoshi、Sunada Takuro、Akamatsu Shusuke、He Gang、Itou Junji、Toi Masakazu、Miyaji Mary、Tsutsui Kimiko M.、Keeney Scott、Yamada Shintaro
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 42 Issue: 1 Pages: 111909-111909

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.111909

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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Prediction of the cell-type-specific transcription of non-coding RNAs from genome sequences via machine learning2022

    • Author(s)
      Koido Masaru、Hon Chung-Chau、Koyama Satoshi、Kawaji Hideya、Murakawa Yasuhiro、Ishigaki Kazuyoshi、Ito Kaoru、Sese Jun、Parrish Nicholas F.、Kamatani Yoichiro、Carninci Piero、Terao Chikashi
    • Journal Title

      Nature Biomedical Engineering

      Volume: Online Issue: 6 Pages: 830-844

    • DOI

      10.1038/s41551-022-00961-8

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] オリジナル技術の開発を起点とした完全長RNA解読による新規ヒト遺伝子の探索2024

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      村川泰裕
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      第9回 愛媛大学大学院医学系研究科 糖尿病内科学 同門会
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      The 31st NCCRI Research Seminar
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      広島大学自然科学研究支援開発センター機器共用・分析部(霞) 企業共催セミナー第7回
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      最先端循環代謝学の若手研究会(第5回)
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  • [Presentation] 5′single-cell RNA-seq法を用いたCD4陽性T細胞の多様性と転写ネットワーク2023

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      AMED ワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点の形成事業 京都大学・理化学研究所サポート機関合同シンポジウム(第2回)
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  • [Presentation] Development of new functional genomics tools to understand human biology and diseases2023

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  • [Presentation] Quantity and Quality of Lipid-related Genes2023

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      村川泰裕
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  • [Presentation] Deciphering the enhancer code using 5’ single-cell RNA sequencing2023

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      第82回日本癌学会学術総会
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  • [Presentation] Dissecting human disease pathways using high-resolution chromatin contact maps2023

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      Unravelling Gene Regulation with the Dovetail Pan Promoter Panel
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      第1回京都大学・理化学研究所サポート機関合同シンポジウム
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  • [Presentation] 高解像度クロマチン構造解析によるヒト疾患のエフェクター遺伝子解析2023

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      PacBio; HIFI SEQUENCING EXPERIENCE TOUR ロードショー
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  • [Presentation] ヒトゲノムから生み出される新規機能性分子の探索2023

    • Author(s)
      村川泰裕
    • Organizer
      愛媛大学医学部附属病院 先端医療創生センターセミナー
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      村川泰裕
    • Organizer
      36th International Mammalian Genome Conference
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      村川泰裕
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      Berlin Institute for Medical Systems Biology Seminar
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    • Invited

URL: 

Published: 2022-09-29   Modified: 2024-12-25  

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