Elucidation of fear extinction mechanisms through in-vivo deep-brain optical imaging and manipulation focused on the activity dynamics in the prelimbic cortex

• Project/Area Number: 22KJ0812
• Project/Area Number (Other): 22J11656 (2022)
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Multi-year Fund (2023); Single-year Grants (2022)
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 近藤 勇人 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2023-03-08 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: Prelimbic cortex / In-vivo calcium imaging / Two-photon imaging / Fear conditioning / GRIN lens / Cognition / Emotion / mPFC / Neural coding

Outline of Research at the Start

哺乳類の内側前頭前皮質（mPFC）は認知と感情機能において重要な役割を果たすことが示唆されているが、それらを実行する細胞レベルの神経基盤は未解明である。本研究は上述の課題の解決を目指し、まず化学/光遺伝学による神経活動操作技術を用いて、mPFCの亜領野の神経活動が恐怖記憶の記銘、想起、外部刺激の識別に関して担う役割を明らかにする。そして、弁別型の音恐怖条件付けにおいて認知・感情機能が発揮されているマウスの生体脳から高速かつ単一細胞解像度で神経活動計測を行い、mPFCの脳機能を実現する為の神経活動動態パターンを細胞レベルで解き明かす。

Outline of Annual Research Achievements

内側前頭前皮質の亜領野、前辺縁皮質（PrL）は、恐怖記憶の想起に必要であることが知られており、特に音恐怖条件付け後、恐怖記憶と連合した音に対して応答を強める神経細胞群の活動上昇が重要であることが示唆されている。令和5年度は、前年度に構築した生体脳深部Ca2+イメージング系を活用し、PrL第V層の神経細胞を主たる標的として、恐怖記憶形成から想起にわたり単一細胞解像度で慢性イメージング記録することにより、上述の神経細胞群の同定を試みた。大脳皮質の第V層は皮質構造の中でもII/III層からの局所投射を受ける主要な出力部位であり、PrL第V層は恐怖応答の惹起に必要とされる扁桃体基底外側核および水道周囲灰白質に直接投射を伸ばしていることが知られている。本研究により、音恐怖条件付け後、条件刺激に対して応答を強める神経細胞群がPrLの第V層に存在することが初めて確認された。さらに、この神経細胞群は恐怖記憶形成時の特定の期間において、他の神経細胞群と比較して特異的な活動パターンを示していたことが明らかとなった。これはPrL第V層において、恐怖記憶形成時の神経活動が将来の記憶想起時に活性化する細胞群に影響を及ぼす可能性を示唆する結果である。今後、軸索末端からの逆行性ラベリングと組み合わせたイメージングにより、今回見つかった神経細胞群が特定の脳領域と回路構造を形成しているか検証するとともに、層特異的な神経活動操作実験により恐怖記憶想起との因果関係について調査したいと考えている。

Research Products

• [Presentation] Neural dynamics of the medial prefrontal cortex encode the novelty and relevance of external stimuli during auditory fear conditioning (2023)
  • Author(s): 近藤 勇人、金 亮、下田 藍丸、山下 りえ 、金 正珉、杓野 拓光、Brebner Leonie、宋 浩博、井ノ口 霞、近藤 弥生、岡村 理子、太田 桂輔、藤井 哉、尾藤 晴彦
  • Organizer: 第22回東京大学生命科学シンポジウム (BIO-UT)
• [Presentation] Flexible adaptation of mPFC neuronal dynamics before, during and after auditory fear conditioning (2023)
  • Author(s): Hayato Kondo, R. Kim, R. Shimoda, R. Yamashita, J. Kim, L. S. Brebner, H. Song, K. Inokuchi, Y. Kondo, M. Okamura, K. Ota, H. Fujii & Haruhiko Bito
  • Organizer: Neuroscience 2023 (Annual meeting of Society for Neuroscience)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neuronal reactivation in the prelimbic cortex during fear memory extinction (2022)
  • Author(s): Hayato Kondo, Ryang Kim, Ranmaru Shimoda, Rie Yamashita, Shigetaka Kobari, Yusuke Tomiyama, Jungmin Kim, Takumitsu Shakuno, Leonie S. Brebner, Haobo Song, Tatsushi Yokoyama, Kasumi Inokuchi, Yayoi Kondo, Michiko Okamura, Masayuki Sakamoto, Hiroyuki Okuno, Keisuke Ota, Hajime Fujii & Haruhiko Bito
  • Organizer: 第45回 日本神経科学大会（NEURO2022）沖縄 一般講演 2022/7/3
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neuronal activity dynamics in the prelimbic cortex underlying fear memory processing (2022)
  • Author(s): Hayato Kondo, Ryang Kim, Ranmaru Shimoda, Rie Yamashita, Jungmin Kim, Takumitsu Shakuno, Leonie S. Brebner, Haobo Song, Kasumi Inokuchi, Yayoi Kondo, Michiko Okamura, Hiroyuki Okuno, Keisuke Ota, Hajime Fujii & Haruhiko Bito
  • Organizer: Neuroscience 2022 (Society for Neuroscience) San Diego ポスター 2022/11/14
  • Int'l Joint Research