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収束的One-potペプチド連結による長鎖タンパク質超高効率化学合成法の確立

Research Project

Project/Area Number 22KJ1585
Project/Area Number (Other) 22J15709 (2022)
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeMulti-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022)
Section国内
Review Section Basic Section 37010:Bio-related chemistry
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

中津 幸輝  名古屋大学, 工学研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2023-03-08 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywordsタンパク質化学合成 / Native Chemical Ligation / ペプチドチオエステル / Fmocペプチド固相合成 / Fmocペプチド固相合成法 / ネイティブケミカルライゲーション(NCL) / システイン保護基 / one-potペプチド連結法 / 2,5-ジケトピペラジン / 非天然型プロリン誘導体
Outline of Research at the Start

本研究では、タンパク質を有機化学に合成する「タンパク質化学合成法」を効率化する新規手法の開発を目的としている。特に、その過程でも最も重要なペプチド同士の連結ステップにおける効率化を指向して、高効率ペプチド連結法の開発と新規チオエステルペプチド合成手法の開発に取り組む。これにより、非天然型アミノ酸を含むような特殊タンパク質の効率合成が可能になり、将来生命科学の基礎研究及び医薬品開発などに資すると考えられる。

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では、タンパク質を有機化学に合成する「タンパク質化学合成法」を効率化する新規手
法の開発を目的とした。特に、その過程でも最も重要なペプチド同士の連結ステップにおける
効率化を指向して、高効率ペプチド連結法の開発と新規チオエステルペプチド合成手法の開発に取
り組んだ。
前者については新規Allyl系システイン保護基の開発により、チオエステル前駆体のチオール基において開発した保護基をかけることでN-to-C方向(N末端からC末端方向へ)でのone-potペプチド連結法を確立した。さらには、2022年度に学術論文として発表したC-to-Nペプチド連結法(K. Nakatsu et al., Angew Chemie 2022)と上記の手法に直交性があることを見出し、これらの手法を組み合わせた連結方向切り替え可能なone-potペプチド連結法の開発に成功した。one-potでの反応系中で連結方向を切り替えられる手法は過去に報告例がない。本手法を用いて、ジユビキチン化ヒストンH3の化学合成を達成した。本手法は今後さまざまなタンパク質の化学合成おいて適用され、合成過程の効率化が望まれる。
後者については非天然型プロリン誘導体を用いたタグ修飾ペプチドチオエステルの効率合成法の開発に取り組んだ。ペプチドチオエステルはペプチド連結反応の鍵となるアシルドナーである。その前駆体の一種であるCys-Pro-脱離基型チオエステル前駆体において、種々のγ位修飾型プロリンを用いることで、2,5-ジケトピペラジン形成反応を介したチオエステル化効率を向上させることに成功した。最終年度では、様々なγ位修飾間での反応速度の違いを実験的に比較しつつ、計算化学的手法を用いてγ位修飾型プロリンによる反応加速機構の解析をDensity Functional Theory(DFT)計算を用いて行なった。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results)

  • [Journal Article] Repetitive Thiazolidine Deprotection Using a Thioester-Compatible Aldehyde Scavenger for One-Pot Multiple Peptide Ligation.2022

    • Author(s)
      Nakatsu, K.; Okamoto, A.; Hayashi, G.; Murakami, H.
    • Journal Title

      Angewandte Chemie International Edition

      Volume: 61 Issue: 39

    • DOI

      10.1002/anie.202206240

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Intramolecular Hydrogen-Bonding-Accelerated 2,5-Diketopiperazine Formation for Facile2024

    • Author(s)
      Koki Nakatsu, Gosuke Hayashi, Hiroshi Murakami
    • Organizer
      第104回日本化学会春季年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] γ-Substituted-Proline-Prompted Diketopiperazine Formation for Efficient Synthesis of Tag-Attached Peptide Thioester2023

    • Author(s)
      Koki Nakatsu, Akimitsu Okamoto, Gosuke Hayashi, Hiroshi Murakami
    • Organizer
      28th American Peptide Symposium
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A Novel Allylic Cysteinyl Protecting Group for Expanding The Scope of One-Pot Multi-Segment Peptide Ligation2023

    • Author(s)
      Koki Nakatsu, Akimitsu Okamoto, Gosuke Hayashi, Hiroshi Murakami
    • Organizer
      9th Modern Solid Phase Peptide Synthesis & Its Applications Symposium
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 2,5-Diketopiperazine Formation Facilitated by γ-Substituted Prolines for Direct Synthesis of Tag-Attached Peptide Thioester2023

    • Author(s)
      Koki Nakatsu, Gosuke Hayashi, Hiroshi Murakami
    • Organizer
      13th International Peptide Symposium, 15th Australian Peptide Conference
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] γ-Substituted proline-accelerated diketopiperazine formation for tag-attached peptide thioester synthesis2023

    • Author(s)
      Koki Nakatsu, Gosuke Hayashi, Hiroshi Murakami
    • Organizer
      第60回ペプチド討論会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] One-pot peptide ligation mediated by 2-aminobenzamide-type aldehyde scavengers2022

    • Author(s)
      Koki Nakatsu, Akimitsu Okamoto, Gosuke Hayashi, Hiroshi Murakami
    • Organizer
      36th European and 12th International Peptide Symposium (EPS 2022)
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 連結方向切り替え可能なOne-Potペプチド連結法によるタンパク質化学合成2022

    • Author(s)
      中津幸輝,岡本晃充,林剛介,村上裕
    • Organizer
      第16回バイオ関連化学シンポジウム
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 第53回中部化学関係学協会支部連合秋季大会2022

    • Author(s)
      中津 幸輝,岡本 晃充,林 剛介,村上 裕
    • Organizer
      連結方向切り替え可能なOne-potペプチド連結法
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 連結方向切り替え可能なone-potペプチド連結法を用いたタンパク質化学合成2022

    • Author(s)
      中津 幸輝,岡本 晃充,林 剛介,村上 裕
    • Organizer
      第12回CSJ化学フェスタ
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Direction-Switchable One-Pot Peptide Ligation Using Two Orthogonal Protecting Group Strategies2022

    • Author(s)
      Koki Nakatsu, Akimitsu Okamoto, Gosuke Hayashi, Hiroshi Murakami
    • Organizer
      第59回ペプチド討論会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

URL: 

Published: 2022-04-28   Modified: 2024-12-25  

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