Development of dearomative functionalization strategies for efficient assembly of quassinoid triterpenoids
| Project/Area Number |
22KJ1772
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| Project/Area Number (Other) |
22J00492 (2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 33020:Synthetic organic chemistry-related
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| Research Institution | Hokkaido University (2023)
Kyoto University (2022) |
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Principal Investigator |
島川 典 北海道大学, 薬学研究院, 助教
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2025-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 有機合成化学 / 天然物化学 |
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| Outline of Research at the Start |
クアシノイドトリテルペノイド類は、抗がん活性をはじめとして広範な生物活性を示すため、新規創薬シード化合物として極めて有用である。一方、本天然物群は、4環性骨格上に多数の酸素官能基および複数の第4級炭素を含む多数の連続不斉中心をもつ。このような高酸化度天然物群を創薬展開するためには、標的天然物群およびその類縁体の化学合成手法の確立が必要である。しかし、多数の極性官能基存在下、信頼できる炭素骨格形成反応が大幅に限定されるため、多環式天然物の化学全合成に適用可能な一般的手法は存在しない。そこで、多環芳香族炭化水素を合成素子とする新規方法論を確立し、複雑天然物およびその類縁体の迅速合成を実現する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、以下の3つの研究課題に取り組み、顕著な研究成果を挙げた。
第一に、MTADを用いるピリジンの酸化的脱芳香族化反応の基質適用範囲を拡張し、生成物の更なる誘導体化を行った。これにより、ピリジン誘導体から、従来法では合成困難であった、多官能基化されたピぺリジン誘導体の合成法を確立した。本研究成果は、学術誌へと発表した。
第二に、2-デオキシアミノグリコシド抗生物質の一種であるサナマイシンBの全合成を完遂した。まず、昨年度確立した糖受容体および供与体の合成経路を最適化した。続いて、3種類の保護基の除去とアジ基の還元を一挙に実現可能とする反応条件を見出した。これにより、合成終盤の官能基変換に必要な工程数を大幅に削減し、ベンゼンから最長直線工程数11にて、サナマイシンBを不斉全合成できた。以上により、芳香族炭化水素の触媒的非対称化にもとづく合成戦略が、へテロ官能基の密集した複雑天然物の全合成において極めて有用であることを実証した。
第三に、高度に酸化されたノルピマランジテルペノイドの網羅的全合成研究に着手した。まず、立体選択的な分子内borylative Mizorogi-Heck反応を用いた第四級炭素構築を鍵として、3環性ラクトンを合成した。続いて、Pd触媒を用いた分子内および分子間炭素-炭素結合形成反応を組み合わせ、天然物の全炭素および酸化度導入の足掛かりとなる官能基を備えた5環性化合物を得た。続いて、電子豊富なベンゾフラン環存在下、化学・位置・立体選択的な酸素官能基導入法を見出した。以上の通り、本天然物群の網羅的全合成に向けて極めて重要な知見を得た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、芳香族化合物の脱芳香族化と続く位置・立体選択的な官能基変換を利用する新規合成戦略の開発を目的としている。最終的に、開発した新戦略を複雑天然物の全合成へと適用し、その有用性を示す。
そこで、研究題材分子として、2-デオキシアミノグリコシド抗生物質の一種であるサナマイシンBを設定した。芳香族炭化水素の触媒的非対称化戦略に基づくサナマイシンBの合成経路を確立し、世界初の不斉全合成を達成した。以上により、芳香族炭化水素の触媒的非対称化にもとづく合成戦略が、へテロ官能基の密集した複雑天然物の全合成において極めて有用であることを実証できた。
続いて、従来のテルペノイドの合成戦略を刷新すべく、新たな研究課題へ着手した。すなわち、立体選択的な分子内borylative Mizorogi-Heck反応を用いた第四級炭素構築を鍵とする、高酸化度ノルピマランジテルペノイドの網羅的合成研究に着手した。本研究においても、天然物の全炭素を有する5環性化合物の合成に成功し、全合成にむけて極めて重要な成果を挙げた。
以上の結果から、本年度の研究は概ね順調に進行していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度見出した立体選択的な分子内borylative Mizorogi-Heck反応について、立体選択性のさらなる向上を目指す。また、本鍵反応を最大限活用して、高酸化度ノルピマランジテルペノイドの網羅的全合成を完遂する。これにより、従来のテルペノイド全合成における合成戦略を刷新し、極めて有用性の高い新規方法論を提示する。
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Report
(2 results)
Research Products
(11 results)
