| Project/Area Number |
22KJ1951
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| Project/Area Number (Other) |
22J21033 (2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 44010:Cell biology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
松本 涼 京都大学, 生命科学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 細胞競合 / セプテートジャンクション / DNAダメージ / nmd / 小胞体ストレス応答 |
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| Outline of Research at the Start |
細胞競合とは組織中に生じた変異細胞（敗者細胞）が周囲の正常細胞（勝者細胞）との相互作用を介して組織から排除される現象であり、多細胞組織の品質維持機構として機能すると考えられている。申請者はミトコンドリア局在AAA+タンパク質Msp1ホモログであるnmdの変異が細胞競合を誘導することが明らかになり、ミトコンドリア機能の異常が細胞競合の生理的トリガーとなる可能性が示唆された。しかしながら、ミトコンドリア機能異常がどのようにして細胞競合を誘導しているかは明らかでない。本研究では、ショウジョウバエ遺伝学を用いて、そのメカニズムを明らかにすることを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞競合とは、単独では生存可能な２つの細胞集団が同じ組織内に混在すると、片方の細胞集団のみが選択的に組織から排除される現象である。これまでにいくつかの遺伝子の変異が細胞競合を誘導することが報告されているが、細胞競合の生理的なトリガーは殆ど分かっていない。本研究では、大規模な遺伝学的スクリーニングにより単離された細胞競合誘導性の変異体（敗者変異体）について、次世代シーケンサーを用いたゲノム解析を行い、責任遺伝子を同定することで細胞競合の生理的トリガーを推定することを目指した。その結果、３つの敗者変異体の責任遺伝子としてGliotactin(Gli), nervana2 (nrv2), CG6443を同定した。Gliは三細胞の接着点であるトリセルラージャンクションの構成因子であり、ショウジョウバエの上皮バリアを担うセプテートジャンクション(SJ)に必要な遺伝子である。nrv2はNa+/K+ ATPaseのβサブユニットであり、ショウジョウバエにおいてはSJの構成因子である。セプテートジャンクションの形成・機能に関わる２つの遺伝子の変異が細胞競合を起こすこと、また細胞競合のモデルの一つであるscribbleもSJに必要な遺伝子であることから、SJの異常が細胞競合の生理的トリガーとなることが推定された。CG6443は哺乳類・酵母のRTF2のショウジョウバエホモログである。哺乳類ではRTF2はレプリソームにRNaseH2をリクルートすることで、DNA複製時に誤って取り込まれたリボヌクレオチドを除去し、DNAダメージを防ぐことが報告されている。ショウジョウバエ上皮に誘導したCG6443変異細胞クローンではDNAダメージのマーカーであるγH2Aが増加していたことから、ショウジョウバエのCG6443も同様の機能を持つこと、またDNAダメージが細胞競合の生理的トリガーとなることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度の研究により細胞競合の新たな生理的トリガーとして、セプテートジャンクションの異常とDNAダメージの２つを推定することができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、推定された２つの生理的トリガーによる細胞競合のメカニズムの詳細を明らかにする予定である。セプテートジャンクションに関わるGliとnrv2の変異が起こす細胞競合については、すでにメカニズムの多くが明らかとなっているscrib変異による細胞競合との共通点および相違点について検証していく予定である。CG6443の変異が起こす細胞競合については、変異細胞内でDNAダメージの増加が見られたことから、まずDNAダメージ応答の関与を検証していく予定である。
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