| Project/Area Number |
22KJ2457
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| Project/Area Number (Other) |
22J20089 (2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 49070:Immunology-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
河田 和彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | B細胞 / 液性免疫応答 / 小胞体 / 膜タンパク質 / Ca2+ / ケモカイン受容体 / IL-10 / B細胞分化 / クラススイッチ / Plasma細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
液性免疫応答は生体防御のメカニズムとして重要である。液性免疫の主役を担うのはB細胞であり、B細胞の小胞体恒常性維持がB細胞分化と抗体産生に密接に関与する。小胞体はタンパク質の品質管理と細胞質内Ca2+濃度の調節が主な機能として知られており、これら2つの機能を制御することが小胞体恒常性に重要である。そこで細胞内及び小胞体カルシウム濃度の調節と複数回膜貫通型タンパク質の恒常性に重要である分子EMC1に着目し、B細胞における機能解析を行う。これにより、液性免疫における小胞体恒常生の生理学的役割の解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では小胞体の恒常性を起点とするB細胞の分化ならびに抗体産生メカニズムの解明を目的とした。小胞体内のカルシウムセンサー分子であるSTIM1に結合する小胞体膜タンパク質EMC1 (ER membrene complex subunit 1)がどのようにB細胞分化と液性免疫応答に関与するかをB細胞特異的EMC1欠損(EMC1 BKO)マウスを用いて評価した。EMC1が膜タンパク質の翻訳後の安定性に関与することから、EMC1欠失B細胞の網羅的タンパク質発現解析を行なった。その結果、B細胞分化に重要な膜タンパク質であるケモカイン受容体がEMC1 欠失B細胞で減少することが明らかとなった。2024年度はEMC1がどのように液性免疫応答に関与するかをEMC1 BKOマウスを用いて評価した。その結果、EMC1 BKOマウスはT細胞依存的な免疫応答において抗原特異的な抗体をほとんど産生しなかった。抗原に対する抗体の親和性成熟には成熟なB細胞が胚中心B細胞に分化することが重要である。EMC1 BKOマウスでは胚中心B細胞が全く存在しなかった。このことから、EMC1は抗体を産生する前の段階である胚中心B細胞への分化に重要であることが示唆された。胚中心B細胞への分化には抗原認識・抗原提示・T細胞領域/B細胞領域の境界への移動・T細胞からのシグナル受容が必要である。EMC1 KO B細胞はこれらのステップに異常はなかった。しかし、T細胞からのシグナル伝達を模した刺激をの結果、EMC1 KO B細胞は生存力の低下、増殖不全、クラススイッチ障害を示した。より直接的にT細胞依存的な反応を評価するため同族抗原を用いたB細胞とT細胞の共培養実験を行なうとEMC1 KO B細胞は増殖不全を示した。これらのことからEMC1はT細胞依存的な免疫応答において必須の分子であることが明らかとなった。
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