中分子天然物ジチロマイシンの全合成およびクリックケミストリーを基盤とした創薬研究
| Project/Area Number |
22KJ2650
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| Project/Area Number (Other) |
22J13860 (2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | The University of Tokyo (2023)
Kitasato University (2022) |
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Principal Investigator |
金井田 將裕 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 中分子天然物 / 全合成 / タンパク質間相互作用 / ペプチド / 異常アミノ酸 / 創薬リード / 中分子創薬 / クリックケミストリー / 天然物 |
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| Outline of Research at the Start |
昨年度までにDityromycin (1)の異常アミノ酸部位であるNorther part (2)、Southern part (3)の合成経路を確立し、化合物 1を構成する全てのアミノ酸ユニットを備えたデカペプチド 4の合成を達成した。そこで、本年度においては1の全合成に向け残す環化反応と官能基変換を行い1の初の全合成を達成する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度に確立した合成経路をもとにdityromycin (1)の各フラグメントの合成経路の最適化とグラムスケール合成を行った。southern part 2とnorthern part 3のアリル基及びアロック基を除去し過剰量のEDCIを用いる条件によって環化体を効率よく取得した。そののち、シリル基を除去することで大環状デプシペプチド5を取得した。
得られた5に対しベンジル基の除去を行うべく、加水素分解の条件に付した所、副反応として環状ビアリールエーテル部位の開裂が優先する結果を与えた。しかしながら、天然物1に対して同様の条件を適用した所、本副反応が観測されることはなかった。次に、演者は異なる戦略として予めベンジル基を除去したSouthern partを合成し、各種フラグメントカップリング及び環化反応、続くシリル基の除去を行うことで1の合成を目指すこととした。そこでシリル基の除去に伴うエポキシドの形成に関してモデル検討を行った所、TBAF存在下エポキシドの形成を確認すると共に、時間経過に比例して近傍のアリルアルコールからの巻き込みに由来する副反応が併発していることが示唆された。しかしながら、天然物1に対してTBAFを作用させた所、本副反応が観測されることはなかった。
前述より合成品-天然物間における反応性・安定性の差が露見したため、申請者はアミノ酸分解によって構造決定がなされた本化合物に関して、NMRを用いた分光学的な構造解析に着手している。
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Report
(2 results)
Research Products
(1 results)
