遠隔臓器での乳がん細胞の休眠維持と再発転移を誘発する遺伝子発現制御機構の解明
| Project/Area Number |
22KJ3140
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| Project/Area Number (Other) |
22J00672 (2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
峯岸 美紗 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 特別研究員(PD) (30963011)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 再発転移 / 休眠がん細胞 / 周辺微小環境 / 遺伝子発現解析 |
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| Outline of Research at the Start |
原発巣を離脱して、遠隔臓器内で休眠状態にある休眠がん細胞は、遠隔臓器で再発転移を引き起こす。しかし、休眠がん細胞の生体内の希少性から、休眠状態の維持や、周辺環境の変化により再増殖する状態遷移を司る分子機構は未だほとんど解明されていない。そこで、がん細胞が原発巣を離脱して、遠隔臓器に入り、休眠状態を経て、再増殖する過程の長期観察が可能な新規実験系を構築する。構築する実験系を用いて、がん細胞と微小環境を解析するにより、がんの再発転移を制御する分子機構を包括的に解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
原発巣から離れ、遠隔臓器内で休眠状態にある休眠がん細胞は、遠隔臓器での再発転移を引き起こす原因となる。しかし、休眠がん細胞の生体内での希少性や複雑性により、休眠状態の維持や周辺環境の変化に応じた再増殖への状態遷移を制御する分子機構は、まだほとんど解明されていない。本研究では、乳がん細胞株を使用し、休眠を介した再発転移を長期間観察できる実験系を構築。がん細胞とその周辺微小環境に存在する間質細胞の遺伝子発現を解析し、がんの再発転移を制御する分子機構を多角的に解明することを目指している。
昨年度、解析対象となるがん細胞株を選定した際に、細胞によって状態遷移のパターンに不均一性があることを発見し、生体内での複雑な環境下での再発転移機構を詳細に分析する必要性を感じた。そこで本年度は、がん細胞の周囲の微小環境の物理化学的特性に焦点を当て、生体外でのがん細胞の状態遷移を大規模に、かつ経時的に解析できる実験系の開発を試みた。微小環境の力学的制約を模倣し、遺伝子発現の解析と組み合わせることで、がん細胞の状態遷移を大規模に解析できる実験系を構築した。力学的制約だけでなく、低酸素や低栄養環境にも適用し、制御環境下での状態遷移を制御する分子機構の解明に取り組んでいる。また、並行して、生体内での休眠を介した再発転移を長期的に観察できる実験系の構築も進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
昨年度、がん細胞の状態遷移過程における細胞の不均一性を確認した。そこで、生体内での再発転移機構を解析する前に、がん細胞とその周辺微小環境下での状態遷移を生体外で大規模に解析する必要性を認識した。そのため、研究計画は当初の予定よりも遅れが生じている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、(1)新たに構築した生体外での細胞状態遷移の大規模かつ経時的な実験系を用いて、転移したがん細胞の周辺微小環境の物理化学的性質が及ぼす休眠を含む細胞状態の多様性を制御する分子機構を明らかにする。加えて、(2)生体内の複雑環境下でがん細胞の休眠を介した再発転移を誘発する分子機構をがん細胞とその周辺に存在する間質細胞を解析することで明らかにする。(1)と(2)を並行して進めることで、休眠維持と再発転移を誘発する分子機構の包括的な解明を目指す。
(1)では、生体を模倣した微小細胞外基質を用いて、がん細胞周辺環境が細胞状態に与える影響とその不均一性を探ることで、がん細胞が受ける微小環境的性質による休眠状態制御機構と再発機構の理解を目指す。(2)においては、生体内でのがん細胞を非侵襲的に観察し、がん細胞近接細胞蛍光標識技術を用いることで、休眠状態にあるがん細胞とその周辺細胞の解析を実現する。これにより、転移したがん細胞の微小環境を構築する細胞の役割と、細胞間相互作用の詳細を解明する。
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Report
(2 results)
Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Secretory GFP reconstitution labeling of neighboring cells interrogates cell-cell interactions in metastatic niches2023
Author(s)
Minegishi M, Kuchimaru T, Nishikawa K, Isagawa Takayuki、Iwano S, Iida K, Hara H, Miura S, Sato M, Watanabe S, Shiomi A, Mabuchi Y, Hamana H, Kishi H, Sato T, Sawaki D, Sato S, Hanazono Y, Suzuki A, Kohro T, Kadonosono T, Shimogori T, Miyawaki, Takeda N, Shintaku H, Kizaka-Kondoh S, Nishimura S
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 14
Issue: 1
Pages: 8031-8031
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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