Biomarker search in Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC) Research Consortium
| Project/Area Number |
22KK0133
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
檜山 英三 広島大学, 自然科学研究支援開発センター, 特任教授 (00218744)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤解 諒 広島大学, 病院(医), 医科診療医 (20967202)
栗原 將 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (40724894)
兒島 正人 広島大学, 自然科学研究支援開発センター, 助教 (80913376)
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| Project Period (FY) |
2022-10-07 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥20,020,000 (Direct Cost: ¥15,400,000、Indirect Cost: ¥4,620,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
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| Keywords | 肝腫瘍 / 肝芽腫 / バイオマーカー / 遺伝子発現 / メチル化 / 遺伝子変異 / 悪性度 / 臨床試験 |
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| Outline of Research at the Start |
小児肝腫瘍は、その希少性から、日本（アジア）と欧州、北米が各々の過去の多施設共同試験症例を併せたCHICデータベースを作成し、それを解析し、共通リスク分類を提唱して、グローバルな臨床試験（PHITT試験）を運用している。本研究で、より正確な診断と、現状のリスク分類に加えて、生物学的に難治・再発症例の層別ができるバイオマーカーの臨床応用することを目的に。各グループから其々のバンキング検体を解析した結果からの各々の候補マーカーについて、日米欧で同一検体で同じ解析法で検討して、診断や治療応用に有用な統一マーカーとその判定法を決定して、次期国際共同臨床試験（PHITT2試験）での検証へ展開する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
小児肝腫瘍は、その希少性から、日本（アジア）と欧州、北米が過去の多施設共同試験を併せたデータベースと共通リスク分類で2018年からグローバル試験（PHITT試験）を運用してきたが、難治・再発症例の層別が不十分で、これらを層別できるバイオマーカーの臨床応用が喫緊の課題である。現在、米国は遺伝子パネルを、欧州は PDXモデル作成と遺伝子発現解析、本邦ではメチル化解析を提唱しており、本研究では、欧米に赴いて同一検体でこれらの候補マーカーを同じ解析法で検討し、次期国際共同臨床試験（PHITT２試験）での検証への展開を目的としている。
本年度は、難治・再発例を診断時に層別するため、昨年度に決定したバイオマーカー候補の解析法を用いて、各グループから50－60例の過去検体のコホートを検討した。昨年のNanostring法による遺伝子発現は追加検討し、さらに、遺伝子変異と染色体不安定性検討として米国から提示されたOncoScan法にて検討し、従来のＰＣＲやエクソームデータとほぼ一致した。本邦から提示しているメチル化解析法としてデジタルPCR法について、凍結検体のDNAや血中の遊離核酸（cfDNA）に加えてホルマリン固定標本から抽出したDNAによっても測定可能とし、日米欧の測定結果に乖離のないことを確認し、欧州が提示している脱メチル化マーカーの解析を開始した。また、miRNA解析についての検討を継続し、層別マーカー候補の提示を行った。現在、上記の方法で各グループの50検体程度のコホートの検討を行い、ターンアラウンドタイムも検討の上、これを統合して実際に臨床試験で実装可能なバイオマーカーを絞り込むこととして検討を継続している。PDXモデルで絞られたバイオマーカーを検証する準備を開始し、さらに登録終了したPHITT症例での検証結果も分析し、次期試験で検証バイオマーカーを提案する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
コロナ感染が収束し海外渡航がある程度可能となったことから、当初予定していた欧州へ渡航してPDX作製の習得を開始したが未だにまだ十分でない。人材交流によって遺伝子発現やメチル化解析の手法の詳細の確認は可能となったが、当初の予定よりはやや研究が遅れている。引き続き、Webでの意見交換を継続したことで、遺伝子発現やメチル化解析、デジタルPCRによるメチル化解析はある程度目標の成果に至っており、全体としてはほぼ順調と考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
コロナ感染による海外渡航制限が緩和され、2年目にある程度研究が進行したことから、最終年度は海外渡航や人材交流を引き続き積極的に行い、PDXモデル解析、遺伝子変異・発現解析、メチル化解析等について、Webカンファレンスも併用して、技術交流を行いながら、日米欧での同一方法での検討、MTAを交わした上で検体交換による評価を行い、以下の解析を行う。
１）遺伝子発現解析パネル：16遺伝子に新規候補遺伝子加えた候補遺伝子リストを選定し、共通の解析法（Nanostring法）にて有用性を評価する。
２）遺伝子変異、PDXモデル解析：欧州で運用されているPＤＸモデル作成について、本邦からの検体にて、PDXおよびオルガノイドの作製を行う。さら、これらのバイオマーカーとしての有用性と治療開発へのプロセスを確立する。
３）メチル化解析と遊離核酸（cfDNA、miRNA）解析：デジタルPCR解析による腫瘍DNAやcfDNAでのメチル化解析とともに、miRNA解析を進め、これらのマーカーの有用性を検証し、診断だけでなく、治療反応性さらに再発やMRD検索のバイオマーカーとしての測定法と評価法を確立し、日欧米にて検出方法と評価法を統一する。
さらに、CHICのバイオロジーコミティ(BioCHIC)での検討やレビューを経たのちに、各グループにて臨床試験で検証する候補マーカーを決定する。従来の臨床試験症例や現行の共同試験（PHITT）症例でのこれらのマーカーの検証結果を詳細に分析し、有用でありさらに臨床現場で確実に測定可能なバイオマーカーについて、次期グローバル臨床試験（PHITT2）にて検証するマーカーを確定するとともに、治療への応用への体制を確立する。
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Report
(2 results)
Research Products
(41 results)
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[Journal Article] Mutational signature, cancer driver genes mutations and transcriptomic subgroups predict hepatoblastoma survival2024
Author(s)
Pire A, Hirsch TZ, Morcrette G, Imbeaud S, Gupta B, Pilet J, Cornet M, Fabre M, Guettier C, Branchereau S, Brugieres L, Guerin F, Laithier V, Coze C, Nagae G, Hiyama E, Laurent-Puig P, Rebouissou S, Sarnacki S, Chardot C, Capito C, Faure-Conter C, Aerts I, Taque S, Fresneau B, Zucman-Rossi J
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Journal Title
European Journal of Cancer
Volume: 200
Pages: 113583-113583
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Outcomes of Patients Treated for Hepatoblastoma with Low Alpha-Fetoprotein and/or Small Cell Undifferentiated Histology: A Report from the Children’s Hepatic Tumors International Collaboration (CHIC)2023
Author(s)
Trobaugh-Lotrario AD, Maibach R, Aronson DC, Rangaswami A, Haberle B, O'Neill AF, Schmid I, Ansari M, Hishiki T, Ranganathan S, Alaggio R, de Krijger RR, Tanaka Y, Cho SJ, Vokuhl C, Maxwell R, Krailo M, Hiyama E, Czauderna P, Finegold M, Feusner JH, Malogolowkin MH, Meyers RL, Lopez-Terrada D
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Journal Title
Cancers
Volume: 15
Issue: 2
Pages: 467-467
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Comprehensive genomic profiling testing in Japanese castration-resistant prostate cancer patients: results of a single-center retrospective cohort study2023
Author(s)
Fukushima T, Goto K, Hayashi T, Ikeda K, Hatayama T, Yamanaka R, Iwane K, Tasaka R, Kohada Y, Takemoto K, Kobatake K, Goriki A, Toshida A, Nakahara H, Motonaga M, Tokumo K, Fujii Y, Hayes CN, Okamoto W, Kubo T, Matsumoto T, Shiota M, Yamamoto N, Urabe Y, Hiyama E, Arihiro K, Hinoi T, Hinata N
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Journal Title
Japanese Journal of Clinical Oncology
Volume: 54
Issue: 2
Pages: 175-181
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Consensus classification of pediatric hepatocellular tumors: A report from the Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC)2023
Author(s)
Cho SJ, Ranganathan S, Alaggio R, Maibach R, Tanaka Y, Inoue T, Leuschner I, de Krijger R, Vokuhl C, Krailo M, Malogolowkin M, Meyers R, Czauderna P, Hiyama E, Ansari M, Morland B, Trobaugh-L A, O'Neill AF, Rangaswami A, Haberle B, Lopez-T D
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Journal Title
Pediatric Blood and Cancer
Volume: 70
Issue: 9
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Outcome of a Nationwide Multicenter Phase II Clinical Trial for Localized Hepatoblastoma: Report from Japan Children’s Cancer Group Liver Tumor Committee Trial, JPLT3-S,I2023
Author(s)
Tomoro Hishiki, Kohmei Ida, KenichiroWatanabe, Makiko Mori, Michihiro Yano, Junya Fujimura, Yuki Nogami, Tomoko Iehara, Ken Hoshino, Akiko Yokoi, Takeshi Inoue, Yukichi Tanaka, Osamu Miyazaki, Tetsuya Takimoto, Kenichi Yoshimura, Eiso Hiyama
Organizer
International Society of Paediatric Oncology (SIOP) 2023
Related Report
Int'l Joint Research
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