新たな骨再生医療創成に向けた間葉系幹細胞の再定義とエネルギーセンシング機構の解明

• Project/Area Number: 22KK0141
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 57:Oral science and related fields
• Research Institution: Kyushu Dental College
• Principal Investigator: 古株 彰一郎 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (30448899)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 白川 智彦 九州歯科大学, 歯学部, 助教 (50908225) ; Addison William 九州歯科大学, 歯学部, 講師 (40845046) ; 永野 健一 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教 (60834348)
• Project Period (FY): 2022-10-07 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥19,630,000 (Direct Cost: ¥15,100,000、Indirect Cost: ¥4,530,000); Fiscal Year 2026: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2025: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2024: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000); Fiscal Year 2023: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
• Keywords: 間葉系幹細胞 / エネルギーセンシング / 不均一性 / Wntシグナル / BMPシグナル / 骨芽細胞 / 脂肪細胞 / 筋肉細胞 / 骨再生

Outline of Research at the Start

骨再生を担う骨芽細胞は骨髄や骨膜に存在する間葉系幹細胞（MSC）から分化する．人体には発生起源や形成過程が異なる種々の骨が存在し，四川大学Yuan教授らとともに，骨種や位置によるMSCの不均一性，ならびに加齢によるMSC細胞群の変化を明らかにする．また，遺伝子発現に基づき細分類されたMSC群と骨再生能とを紐付けし，MSCを再定義する．さらに，MSCの細胞挙動や運命決定におけるエネルギーセンサーの役割を解明し，新たな顎骨再生医療や骨粗しょう症治療の樹立へ向けた分子基盤形成を行う．

Outline of Annual Research Achievements

現在，間葉系幹細胞はと呼ばれているものは，実は単一な細胞ではなく多様性に富むヘテロな細胞集団であるため，コンセンサスの得られたMSCのマーカー遺伝子は定まっていない．間葉系幹細胞は骨や軟骨の間葉系組織再生のソースとして期待されているだけでなく，炎症の調整や拒絶反応の抑制に用いられることもある．よって，間葉系幹細胞を臨床応用する際の安全性の維持，品質管理の観点からも間葉系幹細胞がしっかりと定義される必要がある．
人体を構成する骨は，発生起源や形成過程が異なる206個の骨からなるが，異なる骨種間に存在するMSCの特性はわかっていない．そのため，例えば骨髄の脂肪化の起こりやすさは，骨の種類や場所によって異なることが経験的に知られているが，現時点ではこれを明確に説明することはできない．糖質を細胞に取り込み，産生されるエネルギーや代謝産物を細胞構成成分として利用することはすべての細胞に共通する根本的な生命現象である．しかし近年，ミトコンドリアにおける好気呼吸の代謝産物がDNAのメチル化を介して，破骨細胞分化を制御することがわかってきた．これらは単に破骨細胞のみならず，普遍的に細胞の運命決定や機能変化には糖質代謝状態，エネルギー代謝状態が直接的に関与する可能性を示唆する．本年度，マウス骨髄細胞をM-CSFとRANKL添加で刺激したところ，Gタンパク質共益型受容体の１つ，Tas1r3が破骨細胞分化とともにその発現量が上昇することを突き止めた．また脂肪細胞分化を強力に制御するCanonical Wntシグナルを強力に抑制する全く新規のペプチドを同定した．さらに脂肪組織代謝に関連するBMP3bが骨芽細胞系細胞にも発現し，骨芽細胞分化を制御している可能性を見出した．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本プロジェクトの根幹をなす骨構成細胞のエネルギーセンシング機構について，一つの論文として投稿直前までの状態にまとめ上げているため．

Strategy for Future Research Activity

異なる部位から採取された間葉系幹細胞のエネルギーセンシング機構の相違について同定を進めていく．

Research Products

• [Int'l Joint Research] 四川大学(中国)
• [Int'l Joint Research] ボルドー大学(フランス)
• [Int'l Joint Research] 四川大学(中国)
• [Journal Article] Royal Jelly Enhances the Ability of Myoblast C2C12 Cells to Differentiate into Multilineage Cells (2024)
  • Author(s): Ito Takumi、Rojasawasthien Thira、Takeuchi Sachiko Yamashita、Okamoto Hideto、Okumura Nobuaki、Shirakawa Tomohiko、Matsubara Takuma、Kawamoto Tatsuo、Kokabu Shoichiro
  • Journal Title: Molecules Volume: 29 Issue: 7 Pages: 1449-1449
  • DOI: 10.3390/molecules29071449
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The importance of taste on swallowing function (2024)
  • Author(s): Okubo Masahiko、Morishita Motoyoshi、Odani Tomoko、Sakaguchi Hideo、Kikutani Takeshi、Kokabu Shoichiro
  • Journal Title: Frontiers in Nutrition Volume: 11
  • DOI: 10.3389/fnut.2024.1356165
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bioactive gelatin-sheets as novel biopapers to support prevascularization organized by laser-assisted bioprinting for bone tissue engineering (2024)
  • Author(s): Kerouredan Olivia、Washio Ayako、Handschin Charles、Devillard Raphael、Kokabu Shoichiro、Kitamura Chiaki、Tabata Yasuhiko
  • Journal Title: Biomedical Materials Volume: 19 Issue: 2 Pages: 025038-025038
  • DOI: 10.1088/1748-605x/ad270a
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effect of Bioactive Glasses and Basic Fibroblast Growth Factor on Dental Pulp Cells (2023)
  • Author(s): Washio Ayako、Kerouredan Olivia、Tabata Yasuhiko、Kokabu Shoichiro、Kitamura Chiaki
  • Journal Title: Journal of Functional Biomaterials Volume: 14 Issue: 12 Pages: 568-568
  • DOI: 10.3390/jfb14120568
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Weaning from Tube Feeding Post Stroke by Eating, Swallowing, and Nutritional Support In-Home (2023)
  • Author(s): Inayama Miku、Goto Tomoyuki、Kokabu Shoichiro、Okubo Masahiko
  • Journal Title: Home Healthcare Now Volume: 41 Issue: 4 Pages: 221-225
  • DOI: 10.1097/nhh.0000000000001173
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Slow starch hydrolysis of non-glutinous rice flour and potato starch heated with taxifolin: contribution of proteins to the former and longer amylose to the latter (2023)
  • Author(s): Takahama Umeo、Yanase Emiko、Kokabu Shoichiro、Ansai Toshihiro、Hirota Sachiko
  • Journal Title: International Journal of Food Sciences and Nutrition Volume: 74 Issue: 4 Pages: 463-475
  • DOI: 10.1080/09637486.2023.2220987
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hepcidin expression in the trigeminal ganglion and the oral mucosa in an oral ulcerative mucositis rat model (2023)
  • Author(s): Hitomi Suzuro、Nodai Tomotaka、Kokabu Shoichiro、Shikayama Takemi、Sago-Ito Misa、Nakatomi Chihiro、Terawaki Kiyoshi、Omiya Yuji、Shinoda Masamichi、Ono Kentaro
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 18 Issue: 4 Pages: 0284617-0284617
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0284617
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nutritional Management in a 101-Year-Old Woman with Physical Inactivity and General Weakness: A Case Report (2023)
  • Author(s): Mineyama Ryoko、Tezuka Fumie、Takagi Nobuko、Kokabu Shoichiro、Okubo Masahiko
  • Journal Title: Geriatrics Volume: 8 Issue: 1 Pages: 8-8
  • DOI: 10.3390/geriatrics8010008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nobiletin, a <scp>NF‐κB</scp> signaling antagonist, promotes <scp>BMP</scp> ‐induced bone formation (2022)
  • Author(s): Rojasawasthien Thira、Usui Michihiko、Addison William N.、Matsubara Takuma、Shirakawa Tomohiko、Tsujisawa Toshiyuki、Nakashima Keisuke、Kokabu Shoichiro
  • Journal Title: FASEB BioAdvances Volume: 5 Issue: 2 Pages: 62-70
  • DOI: 10.1096/fba.2022-00093
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Plectin promotes tumor formation by B16 mouse melanoma cells via regulation of Rous sarcoma oncogene activity (2022)
  • Author(s): Mizuta Kana、Matsubara Takuma、Goto Akino、Addison William N.、Nakatomi Mitsushiro、Matsuo Kou、Tada-Shigeyama Yukiyo、Yaginuma Tatsuki、Honda Hiromi、Yoshioka Izumi、Kokabu Shoichiro
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 22 Issue: 1 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1186/s12885-022-10033-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tyrosine Kinase Src Is a Regulatory Factor of Bone Homeostasis (2022)
  • Author(s): Matsubara Takuma、Yasuda Kazuma、Mizuta Kana、Kawaue Hiroka、Kokabu Shoichiro
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 10 Pages: 5508-5508
  • DOI: 10.3390/ijms23105508
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Case of Necrotizing Periodontitis in a Care-Requiring Elderly Person Treated and Managed by Interprofessional Collaboration (2022)
  • Author(s): Okubo Masahiko、Kuraji Ryutaro、Kamimura Hideyuki、Numabe Yukihiro、Ito Ko、Sato Tsuyoshi、Kokabu Shoichiro
  • Journal Title: Dentistry Journal Volume: 10 Issue: 5 Pages: 79-79
  • DOI: 10.3390/dj10050079
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Factors Regulating or Regulated by Myogenic Regulatory Factors in Skeletal Muscle Stem Cells (2022)
  • Author(s): Shirakawa Tomohiko、Toyono Takashi、Inoue Asako、Matsubara Takuma、Kawamoto Tatsuo、Kokabu Shoichiro
  • Journal Title: Cells Volume: 11 Issue: 9 Pages: 1493-1493
  • DOI: 10.3390/cells11091493
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Case of Drastic Reduction of Membranous Substances in the Pharynx by Interprofessional Cooperative Oral Care (2022)
  • Author(s): Okubo Masahiko、Kamimura Hideyuki、Sato Tsuyoshi、Kokabu Shoichiro
  • Journal Title: Case Reports in Dentistry Volume: 2022 Issue: 1 Pages: 1-4
  • DOI: 10.1155/2022/6375915
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tongue Muscle for the Analysis of Head Muscle Regeneration Dynamics (2022)
  • Author(s): Goto A.、Kokabu S.、Dusadeemeelap C.、Kawaue H.、Matsubara T.、Tominaga K.、Addison W.N.
  • Journal Title: Journal of Dental Research Volume: 101 Issue: 8 Pages: 962-971
  • DOI: 10.1177/00220345221075966
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of TET‐mediated DNA demethylation suppresses osteoblast differentiation (2022)
  • Author(s): Dusadeemeelap Chirada、Rojasawasthien Thira、Matsubara Takuma、Kokabu Shoichiro、Addison William N.
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: 36 Issue: 2 Pages: 1-17
  • DOI: 10.1096/fj.202101402r
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 味覚受容体T1R3による破骨細胞および骨芽細胞分化制御機構 (2024)
  • Author(s): 吉村杏奈, 松原琢磨, 川元龍夫, 古株彰一郎
  • Organizer: 第19回九州矯正歯科学会学術大会，鹿児島
• [Presentation] Bioactive glassおよびbFGFで同時刺激したDental pulp cellsの解析 (2024)
  • Author(s): 鷲尾絢子、古株彰一郎、北村知昭、田畑泰彦
  • Organizer: 第23回日本再生医療学会総会、新潟
• [Presentation] KIF22, a gene associated with skeletal abnormalities in SEMDJL2 disease, is required for chondrocyte proliferation and differentiation (2023)
  • Author(s): Kawaue, H, Matsubara, T, Addison, W, Kokabu, S
  • Organizer: 29th IAPD congress, Maastricht, Netherland
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mapping the local protein interactome of PHEX in osteoblasts by proximity biotinylation (2023)
  • Author(s): Dusadeemeelap, C., Matsubara, T., Kokabu, S. Addison, W.
  • Organizer: ASBMR 2023 Annual Meeting, Vancouver, Canada
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 味覚受容体T1R3は糖質を受容し破骨細胞分化を促進する (2023)
  • Author(s): 吉村杏奈, 松原琢磨, 児玉奈央, 川元龍夫, 古株彰一郎
  • Organizer: 第18回九州矯正歯科学会学術大会, 長崎
• [Presentation] BMP-3bは骨量を負に制御する (2023)
  • Author(s): 児玉奈央，松原 琢磨，田中 純平，吉賀大午，吉岡泉，古株彰一郎
  • Organizer: 第77回NPO法人日本口腔科学会学術集会，岡山
• [Presentation] ローヤルゼリーは骨格筋幹細胞の増殖・分化の制御を介して骨格筋の再生を促進する (2023)
  • Author(s): 竹内（山下）紗智子，白川智彦，松原琢磨，古株彰一郎，川元龍夫
  • Organizer: 第82回九州歯科学会総会・学術大会，Web開催
• [Presentation] Slitrk1 は骨格筋再生の初期に必要である (2023)
  • Author(s): 伊藤巧，白川智彦，松原琢磨，黒石加代子，郡司掛香織，川元龍夫，古株彰一郎
  • Organizer: 第82回九州歯科学会総会・学術大会，Web開催
• [Presentation] 味覚受容体T1R3は破骨細胞と骨芽細胞の分化を制御する (2023)
  • Author(s): 吉村杏奈, 松原琢磨, 児玉奈央, 川元龍夫, 古株彰一郎
  • Organizer: 第82回九州歯科学会総会・学術大会，Web開催
• [Presentation] BMP-3bノックアウトマウスは高骨量を呈する (2023)
  • Author(s): 児玉奈央，William N. Addison，松原 琢磨，吉賀 大午，吉岡 泉，古株 彰一郎
  • Organizer: 第82回九州歯科学会総会・学術大会，Web開催
• [Presentation] 味覚受容体T1R3による破骨細胞分化制御機構 (2023)
  • Author(s): 吉村杏奈, 松原琢磨, 児玉奈央, William Addison, 川元龍夫, 古株彰一郎
  • Organizer: 第41回日本骨代謝学会学術集会, 東京
• [Presentation] BMP-3bは骨芽細胞分化を制御し骨量を調節する (2023)
  • Author(s): 児玉奈央, 松原 琢磨, William N. Addison, 古株彰一郎
  • Organizer: 第65回歯科基礎医学会学術大会，東京
• [Presentation] 味覚受容体T1R3は破骨細胞および骨芽細胞分化を制御する (2023)
  • Author(s): 吉村杏奈, 松原琢磨, 川元龍夫, 古株彰一郎
  • Organizer: 第82回日本矯正歯科学会学術大会，新潟
• [Presentation] Slitrk1 nullマウスが形成する筋管は小さい (2023)
  • Author(s): 伊藤巧，白川智彦，松原琢磨，黒石加代子，郡司掛香織，川元龍夫，古株彰一郎
  • Organizer: 第82回日本矯正歯科学会学術大会，新潟
• [Presentation] BMP-3bは骨芽細胞分化を制御し骨量を負に調節する (2023)
  • Author(s): 児玉奈央, 松原 琢磨, 吉賀 大午, 吉岡 泉, 古株 彰一郎
  • Organizer: 第56回NPO法人日本口腔科学会九州地方部会，福岡
• [Presentation] Development and characterization of a novel biopaper incorporating bioactive glasses for vascularized bone biofabrication (2023)
  • Author(s): Kerouredan O, Washio A, Handschin C, Devillard R, Kokabu S, Kitamura C, tabata Y
  • Organizer: Annual meeting for young researchers by French ARC Cancer Research Foundation, Paris
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] FGF2徐放性Bioactive glass配合gelatin spongeの生体適合性評価 (2023)
  • Author(s): 鷲尾絢子、矢田直美、古株彰一郎、北村知昭
  • Organizer: 第82回九州歯科学会総会・学術大会、Web開催
• [Presentation] Bioactive glass/bFGFで同時刺激した象牙芽細胞様細胞の解析 (2023)
  • Author(s): 鷲尾絢子、古株彰一郎、北村知昭、田畑泰彦
  • Organizer: 第45回日本バイオマテリアル学会大会、兵庫