上皮の"細胞非自律的"増殖制御機構の遺伝学的解析

• Project/Area Number: 23570253
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Developmental biology
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 大澤 志津江 神戸大学, 医学研究科, グローバルCOB研究員 (80515065)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井垣 達吏 神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (00467648)
• Project Period (FY): 2011
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2013: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2012: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2011: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 細胞非自律的増殖 / 細胞間コミュニケーション / ミトコンドリア / ショウジョウバエ

Research Abstract

近年、組織中の細胞がその周辺細胞の増殖を"細胞非自律的"に制御する機構が、発生過程における器官形成や再生、さらにはがんの発生・進行過程において重要な役割を果たすことが分かってきたが、その分子機構はいまだほとんど不明である。本研究では、ショウジョウバエ上皮をモデル系として用い、このような細胞間コミュニケーションを介した組織レベルでの増殖制御機構を成立させる分子基盤の解明を目指した。平成23年度は、細胞非自律的な増殖を引き起こす遺伝子群をショウジョウバエ遺伝学的スクリーニングにより網羅的に探索した。具体的には、ショウジョウバエ成虫原基の上皮組織においてがん遺伝子Rasを活性化した細胞群を誘導し、これらの変異細胞に対してさらなる突然変異を導入することで、変異細胞自身ではなくその周囲の正常細胞の増殖が誘発する突然変異体(nag ; non-autonomous growth)を単離・同定した。その結果、興味深いことに、単離された多数のnag変異体がいずれもミトコンドリア呼吸鎖複合体に関わる一連の遺伝子群をコードしていることが明らかとなった。このことは、Rasシグナルの活性化とミトコンドリアの機能障害とが協調することで、Rasの本来の増殖シグナルが細胞非自律的な増殖シグナルへと変換され、周辺細胞の過剰な増殖が誘発されることを意味している。そこで我々は、このようなミトコンドリア機能障害を介した増殖シグナル変換機構を遺伝学的に解析した。その結果、Rasシグナルとミトコンドリアの機能障害が協調すると酸化ストレスが引き起こされ、これが炎症性サイトカインUpd(ほ乳類IL-6)の産生・分泌を促すことで、周囲細胞の過剰な増殖が誘発されることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Imaging cell competition in Drosophila imaginal discs (2012)
  • Author(s): Ohsawa S, Sugimura K, Takino K, Igaki T
  • Journal Title: Methods in Enzymology Volume: 506 Pages: 407-413
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-391856-7.00044-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] JNKを介した貪食機構による腫瘍原性をもつ細胞の排除 (2011)
  • Author(s): 大澤志津江、井垣達史
  • Journal Title: ライフサイエンス新着論文レビュー
• [Journal Article] 細胞競合が駆動する上皮の内在性癌抑制 (2011)
  • Author(s): 大澤志津江、井垣達史
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 29 Pages: 1374-1380
• [Presentation] Non-autonomous tumor progression driven by mitochondrial dysfunction (2012)
  • Author(s): Ohsawa S, Sato Y, Enomoto M, Nakamura M, Betsumiya A, Igaki T
  • Organizer: The 53rd Drosophila Research Conference
  • Place of Presentation: Sheraton Chicago Hotel & Towers(シカゴ・アメリカ合衆国)
• [Presentation] Elimination of oncogenic neighbors by TNF-JNK-mediated engulfment in Drosophila (2011)
  • Author(s): Ohsawa S, Sugimura K, Takino K, Xu T, Miyawaki A, Igaki T
  • Organizer: 13^<th> International TNF Conference (TNF2011)
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台(兵庫)
• [Presentation] Elimination of oncogenic neighbors by JNK-mediated engulfment in Drosophila (2011)
  • Author(s): Ohsawa S, Sugimura K, Takino K, Xu T, Miyawaki A, Igaki T
  • Organizer: 1^<st> Asia-Pacific Drosophila Research Conference
  • Place of Presentation: 劍潭青年活動中心(台北・台湾)
• [Presentation] Elimination of oncogenic neighbors by JNK-mediated engulfment in Drosophila (2011)
  • Author(s): Ohsawa S, Sugimura K, Takino K, Xu T, Miyawaki A, Igaki T
  • Organizer: 第63回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 北海道大学(北海道)
• [Presentation] 細胞間コミュニケーションを介した腫瘍悪性化機構の遺伝学的解析 (2011)
  • Author(s): 大澤志津江、佐藤好隆、中村麻衣、別宮綾、井垣達史
  • Organizer: 第20回日本Cell Death学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京大学(東京)
• [Presentation] 細胞間コミュニケーションを介した腫瘍悪性化の遺伝学的解析 (2011)
  • Author(s): 大澤志津江、佐藤好隆、榎本将人、中村麻衣、別宮綾、井垣達吏
  • Organizer: 第23回高遠シンポジウム
  • Place of Presentation: 高遠さくらホテル(長野)
• [Presentation] 細胞非自律的な腫瘍悪性化機構の遺伝学的解析 (2011)
  • Author(s): 佐藤好隆、大澤志津江、中村麻衣、別宮綾、井垣達吏
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)
• [Presentation] Nan-autonomous tumor progression driven by Ras activation and mitochondrial dysfunction (2011)
  • Author(s): Ohsawa S, Sato Y, Enomoto M, Nakamura M, Betsumiya A, Igaki T
  • Organizer: Cellular Development : Biology at the intenface
  • Place of Presentation: 理研発生・再生総合研究センター(兵庫)
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/igalab/