次世代血友病治療法の開発と非ヒト霊長類を用いた前臨床研究
Project/Area Number |
23591426
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Research Field |
Hematology
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Research Institution | Jichi Medical University |
Principal Investigator |
三室 淳 自治医科大学, 医学部, 准教授 (10221607)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
窓岩 清治 自治医科大学, 医学部, 講師 (70296119)
大森 司 自治医科大学, 医学部, 講師 (70382843)
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Project Period (FY) |
2011 – 2013
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Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2011)
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Budget Amount *help |
¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2013: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2012: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2011: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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Keywords | 血友病 / 遺伝子治療 / アデノ随伴ウイルスベクター / カニクイザル / 血友病Aクローンブタ / hemophilia / gene therapy |
Research Abstract |
血友病A遺伝子治療:In vivoへのベクターの直接投与には染色体への組み込みがほとんどおこらないアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを用い、ex vivoにて細胞への遺伝子導入し再移植する遺伝子細胞治療には染色体への組み込みが必要であるためSIVベクターを用いることとした。ヒトに近い種属の血友病モデル動物(血友病Aクローンブタ)の作製に成功した。血友病Aブタは出生後から出血傾向を示し、遺伝子治療効果判定に優れたモデル動物である。遺伝子細胞治療として、SIVベクターをもちいて間葉系幹細胞に導入し、血友病マウスへ移植し治療効果を確認出来た。血友病B遺伝子治療:マウスでの検討を終え、カニクイザルを用いた前臨床実験を遂行している。AAV8ベクターの遺伝子導入を阻害する中和抗体陽性サルでマイクロカテーテルを用いた門脈内ベクター投与を行い3頭のサルにおいて治療域に達する導入遺伝子由来FIX発現が得られ、抗AAV8抗体が存在していても遺伝子治療が可能であることが示された。血友病B遺伝子治療臨床研究に向けて作製したGMPグレードヒトFIX遺伝子搭載AAV8ベクター(GMP-AAV8hFIX)の純度および生物学的活性を検討したところ、SDS-PAGEにてGMP-AAV8hFIXの純度は極めて高く、電子顕微鏡による解析でもempty vectorの混入は低く抑えられていた。生物学的活性は血友病Bマウスを用いた検討では5x10の11乗/kgで平均58%の活性発現がえられマウス血漿中のFIX蛋白濃度とFIX活性は一致し、GMPグレードベクターの遺伝子導入活性が確認できた。
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Report
(2 results)
Research Products
(24 results)
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[Journal Article] Tissue plasminogen activator (tPA) deficiency promotes early phase regeneration in the olfactory epithelium after bulbectomy2013
Author(s)
Makino N, Madoiwa S, Ohmori T, Katoh K, Ookawara S, Kanazawa T, Matsuo O, Ichikawa M, Mimuro J, Ichimura K, Sakata Y
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Journal Title
International Forum of Allergy & Rhinology
Volume: 3
Issue: 6
Pages: 458-467
DOI
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Peer Reviewed
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[Journal Article] Local regulation of neutrophil elastase activity by endogenous alpha1-antitrypsin in lipopolysaccharide-primed hematological cells.2011
Author(s)
Dokai, M., Madoiwa, S., Yasumoto, A., Kashiwakura, Y., Ishiwata, A., Sakata, A., Makino, N., Ohmori, T., Mimuro, J., and Sakata, Y.
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Journal Title
Thromb Res
Volume: 128
Issue: 3
Pages: 283-292
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Degradation of cross-linked fibrin by leukocyte elastase as alternative pathway for plasmin-mediated fibrinolysis in sepsis-induced disseminated intravascular coagulation.2011
Author(s)
Madoiwa, S. Tanaka, H. Nagahama, Y. Dokai, M. Kashiwakura, Y. Ishiwata, A. Sakata, A. Yasumoto, A. Ohmori, T. Mimuro, J. Sakata, Y.
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Journal Title
Thromb Res
Volume: 127
Issue: 4
Pages: 349-355
DOI
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Peer Reviewed
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[Journal Article] Predictive blood coagulation markers for early diagnosis of venous thromboembolism after total knee joint replacement2011
Author(s)
Watanabe, H. Madoiwa, S. Sekiya, H. Nagahama, Y. Matsuura, S. Kariya, Y. Ohmori, T. Mimuro, J. Hoshino, Y. Hayasaka, S. Sakata, Y.
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Journal Title
Thromb Res
Volume: 128
Issue: 6
Pages: e137-e143
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Presentation] Post marketing surveillance of the safety and effectiveness of thrombomodulin alfa in Japanese patients with DIC2011
Author(s)
Yoichi, Sakata., Hoyu,Takahashi., Hajime,Tsuji., Jun, Mimuro., Yutaka,Eguchi.,Isao,Kitajima.,Tadashi,Matsusits.,Tatsuhiko,Kuroda
Organizer
ISTH2011.XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis.
Place of Presentation
Kyoto, Japan
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[Presentation] Leukocyte elastase as an alternative pathway for fibrinolysis.2011
Author(s)
Seiji, Madoiwa., Hideyuki, Tanaka., Yutaka, Nagahama., Atsushi, Yasumoto., Asuka, Sakata., Yuji, Kashiwakura., Tsukasa, Ohmori., Jun, Mimuro., Yoichi, Sakata.
Organizer
57th Annual SSC Meetin
Place of Presentation
Kyoto, Japan
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[Presentation] Intra-articular injection of autologous mesenchymal stem cells ameliorates hemophilic arthropathy in factor VIII-deficient mice.2011
Author(s)
Y. Kashiwakura., T.,Ohmori., J. Mimuro., A.,Yasumoto., Akira,Ishiwata., A.,Sakata., S.Madoiwa., M.Inoue., M.,Hasegawa., N.,Watanabe.,K.Tatsumi., K.Ohashi., T.Okano., Y.Sakata
Organizer
ISTH2011.XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis.
Place of Presentation
Kyoto, Japan
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