栄養感知システムmTORシグナルの分子基盤の解明と分子栄養学への展開

• Project/Area Number: 23617012
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Integrated Nutrition Science
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 原 賢太 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (70397826)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 横野 浩一 神戸大学, 理事 (50144580) ; 安田 尚史 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (50403233) ; 明嵜 太一 神戸大学, 医学部附属病院, 特定助教 (80467662)
• Project Period (FY): 2011 – 2012
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2013: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2012: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2011: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: mTOR / 糖・エネルギー代謝 / 分子栄養学 / 分子栄養 / 代謝

Research Abstract

mTORシグナルの栄養代謝における役割を生体で解析するため、mTORC1シグナル特異的阻害剤であるラバマイシンを腹腔内投与したC57BL6マウスモデルを用いて解析を行ったところ、非投与群に比べて体重血糖、遊離脂肪酸や脂肪重量などには有意な差は認めなかったが絶食後の血中ケトン値がラバマイシン投与群で有意に高値を示していることを前年度見出したそこで次に肥満、2型糖尿病モデルであるKK-Ayマウスに同様の解析を行った。その結果やはりラバマイシン処理群で血中ケトン体の産生が有意に増加していた。また投与群で体重増加が有意に抑えられていたにもかかわらず、随時血糖値の上昇、肝・脂肪重量の低下が見られ、またインスリン負荷試験にてインスリン感受性の低下が見られた。一方、mTORヘテロノックアウトマウスを用いて同様の解析を行ったが、ヘテロ欠損はlittermateの野生型と比べても、絶食後のケトン体や遊離脂肪酸の産生および脂肪や肝重量に有意な差を認めなかった。以上のラバマイシンを用いたマウスモデルの解析から、mTORC1シグナルは、飢餓時におけるケトン体産生に対して抑制的に働いている一方、mTORC1経路の抑制は、末梢でのインスリン感受性と膵β細胞の代償性肥大化を抑制することで、耐糖能の悪化をきたすことが明らかとなった。mTORC1は生体において、糖・エネルギー代謝において重要な役割を担っており、分子栄養学的な観点から重要な標的分子であることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Cardiac mTOR protects the heart against ischemia-reperfusion injury. (2012)
  • Author(s): Aoyagi T., Kusakari Y., Xiao C-Y, Inouye B. T., Takahashi M., Scherrer-Crosbie M., Rosenzweig A., Hara K., Matsui M.
  • Journal Title: Am J. Physiol. Heart Circ. Physiol. Volume: 303 Pages: 75-85
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ターゲット・オブ・mTOR、mTORC1とそのアミノ酸応答性の発見 (2012)
  • Author(s): 原賢太
  • Journal Title: 細胞工学 Volume: Vol. 31 Pages: 1339-1340
• [Journal Article] Role of the mTOR complex 1 pathway in the in vivo maintenance of the intestinal mucosa by oral intake of amino acids. (2011)
  • Author(s): Nakamaura. A., Hara K., Yamamoto K., Yasuda H., Moriyama H., Hirai M., Nagata M., Yokono K.
  • Journal Title: Geriatr. Geriatol. Int. Volume: 12: Pages: 131-139
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acceleration of autoimmune diabetes in Rheb-congenic NOD mice with β-cell-specific mTORC1 activation. (2011)
  • Author(s): Sasaki H, Yasuda H, Moriyama H, Nakamura A, Shimizu M, Arai T, Nagata M, Hara K, Yokono K.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 408 Pages: 306-311
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of S6K1 in regulation of SREBP1c expression in the liver. (2011)
  • Author(s): Li S., Ogawa W., Emi A., Hayashi K., Senga Y., Nomura K., Hara K., Yu D., Kasuga M.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 412 Pages: 197-202
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 膵β細胞特異的Rheb過剰発現NODマウスにおける1型糖尿病発症の検討 (2011)
  • Author(s): 佐々木弘智、安田尚史、森山啓明、清水まみ、中村晃、荒井隆志、永田正男、原賢太、横野浩一
  • Organizer: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 札幌