Research Project
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
複数の臨床研究により、心不全と全身のインスリン抵抗性との関連性が示唆されていたが、分子機序は明らかではなかった。我々は、持続的な圧負荷により心筋組織内のインスリンシグナルが過剰に活性化し、心肥大が進行する事て心不全が発症、増悪することを明らかにした。その機序として心不全時に全身のインスリン抵抗性(高インスリン血症)が惹起されることが重要であったが、詳細な分子機序は明らかではなかった。更に研究を進めた結果、持続的な圧負荷により交感神経緊張を介して過剰な脂肪融解が生じ、脂肪組織内でp53依存的な炎症が生じることで全身のインスリン抵抗性が獲得されることが明らになった。圧負荷モデルでは心不全慢性期に全身のインスリン抵抗性が生じ、血中インスリン濃度は高値を示した。内臓脂肪では脂肪融解が進行することで、過剰な活性酸素の産生とDNA障害が生じ脂肪組織内ではp53の蓄積を認めた。p53シグナルの亢進により、NFkB経路を介した脂防炎症が生じ、全身のインスリン低抗性が惹起された。脂肪組織特異的にp53を抑制すると心不全慢性期の脂肪融解は抑制されなかったが、脂肪組織の炎症と全身のインスリン抵抗性は軽快し、心機能の改善を認めた。脂肪組織の交感神経を抑制した後に圧負荷モデルを作成すると脂肪組織の炎症と全身のインスリン抵抗性の改善が認められることより、心不全慢性期において交換神経緊張に伴う過剰な脂肪融解が脂肪組織内における炎症の惹起に不可欠であると考えられた。本研究によって、心不全慢性期では交感神経活性の緊張に伴う過剰な脂肪融解により脂肪組織内でp53依存的な炎症が惹起され、全身のインスリン抵抗性を介して心機能が増悪する悪循環が存在することが明らかとなった。心不全時に生じる脂肪炎症が心不全の新たな治療標的となる可能性が示唆される。
All 2012 2011
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Cell Metab
Volume: 15 Issue: 1 Pages: 51-64
10.1016/j.cmet.2011.12.006
