代謝過程に着目したボリコナゾールの体内動態解析と投与量設計への応用に関する研究

• Project/Area Number: 23928004
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: 薬学Ⅲ
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 大久保 聡 東京大学, 医学部附属病院, 薬剤師
• Project Period (FY): 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000); Fiscal Year 2011: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000)
• Keywords: ボリコナゾール / 生理学的モデル / 投与量設計

Research Abstract

【研究目的】ボリコナゾール(VRCZ)は主にチトクロムP450(CYP)2C19、CYP3A4によりVRCZ-Nオキシド(VNO)に代謝される薬物であるが、その体内動態には非線形性が認められることが知られている。近年の研究によりin vitro実験系においてVNOへの代謝には臨床濃度域付近で飽和現象が認められることが示され、非線形動態の原因になっていることが示唆されてきている。また、東京大学医学部附属病院(以下当院)薬剤部においては、VNOがCYPの阻害活性を有することを見出しており、そのこともVRCZの体内動態特性の要因であると考えられた。そこで、本研究ではVRCZの代謝飽和性やVNOによるCYPの阻害を組み入れた生理学的薬物動態(PBPK)モデルを用いた解析により、VRCZの体内動態特性を解明し、TDMに基づくVRCZの投与量設計の精度を向上させること目的として検討を行なった。
【研究方法】当院において、VRCZを投与されている患者の血清残検体を回収し、血清中VRCZおよびVNO濃度をLC-MSIMSを用いて測定した。同時に、対象患者のVRCZ投与量や体重等の情報を電子カルテから抽出した。薬物速度論解析ソフトウェアNappを用い、文献データに加えVRCZの代謝の飽和性やVNOによる阻害を組み込んだPBPKモデルを構築し、当院の患者の濃度測定値や、VRCZ血中濃度と体重当たり投与量比(C/D比)の予測可能性を検証した。
【研究成果】患者検体中のVRCZ濃度やC/D比は、構築したPBPKモデルに一部予測可能であったが、予測値と乖離する測定データも少なからず認められ、現時点では予測精度が不十分と考えられる。今後は、新たに見出されたFMOによるVRCZの代謝を組み入れることなどにより、PBPKモデルを改善していく予定である。