Integrated understanding of cell-cell interaction mechanisms underlying brain dysfunction common to brain aging and neurological disorders

• Project/Area Number: 23H00391
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 46:Neuroscience and related fields
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 中島 欽一 九州大学, 医学研究院, 教授 (80302892)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 城村 由和 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (40616322)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2025)
• Budget Amount: ¥46,930,000 (Direct Cost: ¥36,100,000、Indirect Cost: ¥10,830,000); Fiscal Year 2026: ¥11,440,000 (Direct Cost: ¥8,800,000、Indirect Cost: ¥2,640,000); Fiscal Year 2025: ¥11,440,000 (Direct Cost: ¥8,800,000、Indirect Cost: ¥2,640,000); Fiscal Year 2024: ¥11,440,000 (Direct Cost: ¥8,800,000、Indirect Cost: ¥2,640,000); Fiscal Year 2023: ¥12,610,000 (Direct Cost: ¥9,700,000、Indirect Cost: ¥2,910,000)
• Keywords: 精神・神経疾患 / 老化 / レット症候群 / レトロトランスポゾン / 逆転写酵素阻害剤 / 脳老化 / 神経疾患 / 細胞間相互作用

Outline of Research at the Start

加齢に伴い脳老化・機能低下が進行する。この原因として神経細胞の機能や新生神経細胞能の低下が考えられるが、その機序は不明である。一方で、神経疾患脳で実は、細胞老化や炎症の亢進が観察されている。そこで本研究では、老齢及び神経疾患脳内でどの細胞種がどのようなエピゲノム状態を取ることで老化状態に陥り、脳内炎症が誘発され脳機能低下に至るのか、その共通原理を明らかにする。さらに、逆転写酵素阻害剤の投与でレトロトランスポゾンのcDNA合成を阻害し、細胞間相互作用を抑制することで、脳機能低下が改善できるかどうかも検討する。本研究の遂行により、老化と神経疾患に共通した、神経機能維持・改善方法の提示が期待できる。

Outline of Annual Research Achievements

加齢に伴い脳の老化、すなわち脳機能の低下が進行する。この原因として神経細胞（ニューロン）の機能や学習・記憶に重要な海馬におけるニューロン新生能力の低下が考えられるが、老化がこのような機能低下を引き起こすメカニズムは不明である。一方で、発達障害を含む多くの神経疾患脳で実は、細胞老化や炎症の亢進が観察されている。我々はこれまでに、マルチオミックス解析によりエピジェネティックな神経系細胞機能制御機構及び老化細胞の誘導・維持機構を明らかにしてきた。その過程で、老化細胞ではレトロトランスポゾンの発現が増加し、そのゲノム内転移ではなく逆転写で産生されたcDNAが、細胞間相互作用を媒介し脳内炎症を惹起する可能性を見出している。また、世界初に老化細胞を生体内にて1細胞レベルで検出・解析できるマウスも作製した。そこで本研究ではこれらの知見・技術・材料を駆使し、老齢及び神経疾患脳内でどの細胞種がどのようなエピゲノム状態を取ることで老化状態に陥り、脳内炎症が誘発され脳機能低下に至るのか、その普遍的原理を明らかにし、逆転写酵素阻害剤の投与でレトロトランスポゾンのcDNA合成を阻害し、脳機能低下が改善できるかどうかを検討することを目的とした。
本年度は昨年度に引き続きp16-tdTomato陽性細胞の一細胞解析を行い、野生型（WT）及びレット症候群（RTT）モデルマウス（MeCP2欠損マウス）由来のtdTomato陽性細胞には、興奮性ニューロンが濃縮されていることがわかった。また、MeCP2欠損マウスにおいて、逆転写酵素阻害剤の投与によりミクログリアの活性化の抑制やニューロンのスパイン数の増加、自閉症様行動の正常化など、RTT様病態が改善することがわかった。さらに、RTT患者iPS細胞由来オルガノイドで見られる成長不全が、逆転写酵素阻害剤の添加により改善されることがわかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

逆転写酵素阻害剤の投与により、RTTモデルマウスや患者由来オルガノイドの病態改善が見られ、我々の仮説を指示するデータが蓄積しつつあるため。

Strategy for Future Research Activity

令和7年度は、MeCP2欠損あるいは野生型p16-CreERT2-tdTomatoマウス脳における1細胞RNA-seq等による、さらなる分子生物学的解析を行う。また、L1の発現を特異的に誘導、あるいは減弱させるコンストラクトの作製とその効果を検討する。さらに、ヒトレット患者iPS細胞由来脳オルガノイドを用いて、逆転写酵素阻害剤投与により、神経活動異常が改善されるかどうかを調べる。

Research Products

• [Int'l Joint Research] UCSD(米国)
• [Int'l Joint Research] UCSD(米国)
• [Journal Article] The Derlin-1-Stat5b axis maintains homeostasis of adult hippocampal neurogenesis (2024)
  • Author(s): Murao Naoya、Matsuda Taito、Kadowaki Hisae、Matsushita Yosuke、Tanimoto Kousuke、Katagiri Toyomasa、Nakashima Kinichi、Nishitoh Hideki
  • Journal Title: EMBO Reports Volume: 25 Issue: 8 Pages: 3678-3706
  • DOI: 10.1038/s44319-024-00205-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Human microglial cells as a therapeutic target in a neurodevelopmental disease model (2024)
  • Author(s): Mesci Pinar、LaRock Christopher N.、Jeziorski Jacob J.、Nakashima Hideyuki、Chermont Natalia、Ferrasa Adriano、Herai Roberto H.、Ozaki Tomoka、Saleh Aurian、Snethlage Cedric E.、Sanchez Sandra、Goldberg Gabriela、Trujillo Cleber A.、Nakashima Kinichi、Nizet Victor、Muotri Alysson R.
  • Journal Title: Stem Cell Reports Volume: 19 Issue: 8 Pages: 1074-1091
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2024.06.013
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Epigenetic Regulation of Neural Stem Cells in Developmental and Adult Stages (2024)
  • Author(s): Kunoh Shu、Nakashima Hideyuki、Nakashima Kinichi
  • Journal Title: Epigenomes Volume: 8 Issue: 2 Pages: 22-22
  • DOI: 10.3390/epigenomes8020022
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] エピジェネティック撹乱による脳機能障害誘導機序の解明とその改善法 (2025)
  • Author(s): 中島欽一
  • Organizer: 新学術創生研究機構異分野融合セミナー
  • Invited
• [Presentation] 自閉スペクトラム症モデルに共通する内在性 DNAを介した病態誘導メカニズム (2024)
  • Author(s): 中嶋秀行、中島欽一◯
  • Organizer: Neuro2024
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Pathogenic mechanisms driven by endogenous DNA ligands shared across models of autism spectrum disorders (2024)
  • Author(s): Nakashima H., Okada K., Nakashima K◯.
  • Organizer: KEY Forum: The 5th International Symposium&The 39th International Kumamoto Medical Bioscience Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 細胞老化が引き起こすレット症候群発症メカニズムの解明 (2024)
  • Author(s): 中嶋秀行、本庄雅則、中島欽一
  • Organizer: ２０２４レット症候群とMECP２重複症候群合同シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Possible involvement of endogenous DNA-mediated microglial activation in the pathogenesis of neurodevelopmental disorder, Rett syndrome (2023)
  • Author(s): 中島欽一
  • Organizer: 第27回グリア研究会
  • Invited
• [Presentation] エピジェネティック破綻による発達障害関連疾患発症のメカニズムとその改善法 (2023)
  • Author(s): 中島欽一
  • Organizer: 日本発達神経科学回第12回学術集会
  • Invited
• [Presentation] 内在性DNAリガンドによるミクログリア活性化を介したレット症候群発症機構 (2023)
  • Author(s): 中嶋秀行、中島欽一
  • Organizer: 第９６回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 内在性DNAを介したミクログリア活性化によるレット症候群発症機構 (2023)
  • Author(s): 中嶋秀行、中島欽一
  • Organizer: 介したミクログリア活性化によるレット症候群発症機構、
• [Remarks] 世界初！生涯をとおして脳内でニューロンが作られ続ける新規メカニズムを発見
  • URL: https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/1124/