| Project/Area Number |
23H00438
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 57:Oral science and related fields
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| Research Institution | Institute of Science Tokyo (2024-2025)
The University of Tokushima (2023) |
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Principal Investigator |
石丸 直澄 東京科学大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (60314879)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
牛尾 綾 東京科学大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (40823836)
青田 桂子 徳島大学, 病院, 准教授 (70437391)
常松 貴明 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 准教授 (70726752)
大塚 邦紘 徳島大学, 病院, 助教 (90847865)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2025)
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| Budget Amount *help |
¥46,930,000 (Direct Cost: ¥36,100,000、Indirect Cost: ¥10,830,000)
Fiscal Year 2026: ¥10,790,000 (Direct Cost: ¥8,300,000、Indirect Cost: ¥2,490,000)
Fiscal Year 2025: ¥10,790,000 (Direct Cost: ¥8,300,000、Indirect Cost: ¥2,490,000)
Fiscal Year 2024: ¥10,790,000 (Direct Cost: ¥8,300,000、Indirect Cost: ¥2,490,000)
Fiscal Year 2023: ¥14,560,000 (Direct Cost: ¥11,200,000、Indirect Cost: ¥3,360,000)
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| Keywords | 自己免疫疾患 / T細胞 / 抑制性分子 / 免疫チューニング分子 / シェーグレン症候群 / プロテオミクス解析 / 疾患モデル |
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| Outline of Research at the Start |
複雑な病態を有する難治性の自己免疫疾患の発症機序の一つにT細胞の活性化機構の異常が知られている。免疫制御機構を中心として多くの報告がなされてきたが、臨床的展開に至っていない。また、免疫チェックポイント分子を標的としたT細胞を介したがん治療では意義あるものの、自己免疫疾患の治療法への応用は不十分である。申請者はこれまでにシェーグレン症候群の病態解明と根本的治療法の開発を進める中で、T細胞の活性化抑制機構を調節・同調する免疫チューニング分子を介した新たな分子機序を着想した。本研究では、最先端の分子生物学的・免疫病理学的手法によりT細胞における病態に対応した新たな免疫チューニング分子の探索を進める。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々の免疫システムでは、様々な免疫担当細胞が多様な機能を駆使しながら、全身臓器の免疫学的恒常性を維持している。申請者はこれまでに唾液腺などの外分泌腺を標的とする自己免疫疾患であるシェーグレン症候群の病態解明と根本的治療法の開発を目指した研究を推進してきた。その中で、免疫チェックポイント分子の新たな制御機構を介したSSの治療法の可能性を見出した。PD-1を中心としてT細胞の抑制性分子は多数存在するが、それらの調節機序は複雑であることから、多くの未解決課題が存在している。本申請研究では、最先端の分子生物学的・免疫病理学的手法にてT細胞におけるSS病態に対応した免疫制御機構を調整・同調する分子（免疫チューニング分子）の探索を進めるとともに、その詳細な分子機構に基づいた治療戦略を打ち立てることによって、これまで実現できなかった自己免疫疾患の根本的治療法の開発を目指す。
免疫チューニング分子として、SS疾患モデルのCD4陽性T細胞を用いて質量分析解析によりTrat-1を同定した。SS疾患モデルにおけるTrat-1の発現に関して、多角的な手法で検討したところ、質量分析の結果と一致してTrat-1の発現変動が認められた。Trat-1遺伝子欠損マウスをCrisper/Cas9システムを用いて作成し、全身臓器について病理学的な解析を加えたところ、若齢期では各臓器には変化は認められなかったが、涙腺における加齢的な変化としての炎症性病変がTrat-1KOマウスでは悪化していることが判明した。また、in vitroの実験系にてTrat-1非依存的なCTLA-4の動態が確認できた。さらに、Trat-1KOマウスとSS疾患マウスの複合モデルを作成したところ、涙腺における自己免疫病変が悪化していた。一方で、SS疾患モデルの肝臓を用いてT細胞の制御性因子としてFGL-1を同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
SS疾患モデルにおけるT細胞の活性化をチューニングする分子の同定を目指して、網羅的なプロテオミクス解析を実施し、候補分子としてTrat-1を見出した。Trat-1はCTLA-4のシャペロン分子としての報告があるが、従来の役割と異なった機能を有していることが、昨年度までの研究で明らかになった。さらに、Trat-1KOマウスの作製も順調に進み、加齢的な病態解析も実施できた。加えて、Trat-1KOマウスとSS疾患モデルの複合型モデルを用いた実験結果から、SSの標的臓器の一つである涙腺での病変にTrat-1が重要な役割を果たしている可能性が示された。これらの研究成果はT細胞の活性化における新たな制御機構を示す重要な所見を含んでいるものと考えられる。
Trat-1分子による制御機構に関する研究に加えて、免疫チェックポイント分子の一つであるLAG-3のリガンドFGL-1が、SS疾患モデルマウスの肝臓からIL-6によって産生されることが明らかになり、新たなT細胞制御不全を介したSSの病態発症機序が明らかになった（Arthritis Rheumatol 2025）。また、胸腺における自己反応性T細胞の産生機構に関しての新たな機序の解明に関する研究にも参画した（Cell Rep 2024）。そのほか、がん、加齢などの研究にも参画した。以上のことから、本研究は当初の計画通りにおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究の推進方策として、Trat-1KOマウスを用いて、in vitroおよびin vivoでのより詳細なTrat-1を介したT細胞の活性制御機構を解析する予定である。これまでに報告された機能と異なっている可能性が高く、細胞内のシグナル分子を丁寧に検討する必要がある。細胞内シグナルに関しては、分子生物学的手法、イメージング技術など多角的な手法により解析を進める予定である。また、涙腺に特異的な制御機構の可能性が出てきたことから、SSの標的臓器ごとに自己免疫病変の発症機序が異なっている可能性があり、自己免疫疾患の標的の臓器特異性を示すことが可能になるかもしれない。さらに、病変発症とTrat-1の関係性をより詳細に観察するために、T細胞移入による病変誘導実験により自己免疫疾患の発症機序との関連性を明らかにする予定である。
本研究では、T細胞における病態に対応した免疫チューニング分子群の探索し、同定された分子群の中から、自己免疫病変形成の分子機序につながる分子を絞り込み、免疫系における生命現象の動作機序がどのようにして異常な自己免疫反応へと変貌するのかを突き止める予定である。さらに、明らかにした制御機序に基づいた免疫チューニング分子を標的にした自己免疫疾患の新たな治療法の可能性を模索する。最終的に、実際の患者サンプルを用いた臨床応用研究に着手するともに、SS以外の免疫難病への応用も検討する予定である。
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