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ミクログリア置換による新しい脳疾患治療の確立

Research Project

Project/Area Number 23K05976
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
Research InstitutionUniversity of Yamanashi

Principal Investigator

PARAJULI Bijay  山梨大学, 大学院総合研究部, 研究助教 (00748783)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsミクログリア移植
Outline of Research at the Start

サンドホッフ病は、GM2 ガングリオシドーシスのβ-サブユニットをコードする HEXB の遺伝子異常により、Hex A及び Hex B の酵素活性が同時に失われる疾患である。これにより、ライソゾームに GM2 ガングリオシドが蓄積し、認知及び運動機能が進行性に悪化し、それに伴い知的障害、麻痺等の神経症状が出現する難治性神経変性疾患である。中枢神経系ではHEXBはミクログリアに強く発現している。従ってミクログリアの機能異常がSD分子病態で決定的な役割を果たしていると考えられる。本研究は、SDミクログリア置換法を開発し、ミクログリア置換がSDの病態に対する治療効果とその分子メカニズムを検討する。

Outline of Annual Research Achievements

脳内の免疫細胞として知られるミクログリアは、シナプス活動監視及び調節 、シナプス新生/除去など、種々の脳の中核機能と深く関与する重要な細胞である。従って、ミクログリアの機能異常は様々の神経変性疾患に深く関与する。サンドホッフ病(SD)は、GM2 ガングリオシドーシスのβ-サブユニットをコードする HEXB の遺伝子異常により、セキソサミニダーゼ (Hex) A及び Hex B の酵素活性が同時に失われる疾患である。これにより、ライソゾームに GM2 ガングリオシド(GM2)が蓄積し、認知及び運動機能が進行性に悪化し、それに伴い知的障害、麻痺、けいれん発作等の神経症状が出現する難治性神経変性疾患である。中枢神経系ではHEXBはミクログリアに強く発現している。従って本疾患は「一次性ミクログリア病」と言え、ミクログリアの機能異常がSD分子病態で決定的な役割を果たしていると考えられる。よってSDミクログリアを正常ミクログリアに置換する細胞治療法が本疾患の有効な治療戦略となる可能性が高い。本研究では、SDミクログリアを正常ミクログリアに置換することで、疾患の治療戦略に直結するデータを取得し、またそのメカニズムの解明を目指すものである。昨年度はCSF1R拮抗薬(PLX5622; PLX)で全脳ミクログリア除去後、任意の脳部位およびタイミングでミクログリアを移植する技術を開発し、移植ミクログリアの生着率、置換効率、安定性の検証を評価した。移植したミクログリアは多数の突起を有した静止型ミクログリアが観察され、脳部位特異的な形態を有し、ホスト脳内に適応していた。今後はこれまでに最適化した時期・条件をもとにSDマウスのMGを外来性野生型MGに置換を検討する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度はCSF1R拮抗薬(PLX5622; PLX)で全脳ミクログリア除去後、任意の脳部位およびタイミングでミクログリアを移植する技術を開発し、移植ミクログリアの生着率、置換効率、安定性の検証を評価した。移植したミクログリアは多数の突起を有した静止型ミクログリアが観察され、脳部位特異的な形態を有し、ホスト脳内に適応していた。今後はこれまでに最適化した時期・条件をもとにSDマウスのMGを外来性野生型MGに置換を検討する。

Strategy for Future Research Activity

本年度は以下の実験を行う。
1.これまでに最適化した時期・条件にて、SDマウスのMGを外来性野生型MGに置換し、外来性MGの生存率、分布、機能等の性質、さらに神経細胞の形態学的変化を解析する。
2.SDマウスにおけるMG置換効果に関するデータを蓄積し、MG置換の治療効果を検証する。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2024 2023

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Microglia sense astrocyte dysfunction and prevent disease progression in an Alexander disease model2023

    • Author(s)
      Saito Kozo、Shigetomi Eiji、Shinozaki Youichi、Kobayashi Kenji、Parajuli Bijay、Kubota Yuto、Sakai Kent、Miyakawa Miho、Horiuchi Hiroshi、Nabekura Junichi、Koizumi Schuichi
    • Journal Title

      Brain

      Volume: 147 Issue: 2 Pages: 698-716

    • DOI

      10.1093/brain/awad358

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Severity of Peripheral Infection Differentially Affects Brain Functions in Mice via Microglia-Dependent and -Independent Mechanisms2023

    • Author(s)
      Le Yen-Phung、Saito Kozo、Parajuli Bijay、Sakai Kent、Kubota Yuto、Miyakawa Miho、Shinozaki Youichi、Shigetomi Eiji、Koizumi Schuichi
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Issue: 24 Pages: 17597-17597

    • DOI

      10.3390/ijms242417597

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Critical role of microglia in the functional development and maturation of prefrontal cortex.2024

    • Author(s)
      Parajuli B, Shigetomi E, Koizumi S.
    • Organizer
      The 4th International Symposium on Frontend Brain Science-Yamanashi GLIA center
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 脈絡叢エピプレクサスマクロファージはミクログリア由来である2023

    • Author(s)
      Parajuli B, Shigetomi E, Koizumi S.
    • Organizer
      日本薬理学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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