| Project/Area Number |
23K06667
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
大塩 貴子 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (80723238)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
園下 将大 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (80511857)
野田 展生 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (40396297)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 膵がん / ショウジョウバエ / オートファジー / モデルハエ / 新規治療法開発 |
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| Outline of Research at the Start |
膵がんは予後の悪い代表的な難治がんであり、その新規治療法の開発は重要な福祉課題である。その解決のため、申請者らは膵がん患者の中でも最も予後が悪い患者群で観察される４遺伝子変異を模倣した初の動物モデル、4-hitハエの作出に成功した。そのハエを用いた遺伝学的解析より、申請者はそのハエの悪性形質をオートファジーが促進することを見出した。そこで本研究では、個体レベルでのスクリーニングによりオートファジー阻害剤と他の化合物を組み合わせた新規治療法を創出し、その作用機序を解明する。また、オートファジー活性の定量化を可能にする新たなプローブハエを樹立し、各種オートファジー阻害剤の個体内での効果を検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵がんは、種々のがんの中で最も予後が悪い代表的な難治がんであり、今後も患者の増加が予測されている。そこで申請者らは膵がんに対する新規治療法を開発するために、その遺伝子型を模倣したモデルショウジョウバエ（4-hitハエ）を作出した。このハエを用いた遺伝学および化合物スクリーニングにより、申請者らは膵がんの新規治療標的候補や治療薬候補の同定に成功してきた。さらに申請者は、そのハエを用いた遺伝学的解析により、オートファジーに関わる遺伝子のいくつかがそのハエの生存率の低下を促進することを見出した。
これまでに報告されているオートファジー関連遺伝子の中で4-hitハエの悪性形質に関わる遺伝子が他にも存在するかを明らかにするめに、ショウジョウバエのストックセンターよりオートファジー関連遺伝子に対するノックアウトやノックダウン系統のハエを取り寄せ、4-hitハエを用いたスクリーニングを実施した。その結果、いくつかの遺伝子のノックダウンおよびノックアウトが4-hitハエの生存率を回復させることを見出した。今後はその候補の遺伝子の膵がんでの役割を明らかにするために、膵がん細胞株でノックアウトやノックダウンを行い、その表現型を解析する予定である。
また、これまでに報告されいてるオートファジーを抑制する化合物のスクリーニングを行うために、オートファジー阻害剤と報告されている化合物を4-hitハエに摂取させたが、その生存率の回復は弱かった。私たちのこれまでの報告では、膵がんでの治療標的候補の阻害はMEKの阻害剤と組み合わせることで有意に4-hitハエの生存率を上昇させることを明らかにしている。そこで、MEK阻害剤とオートファジー阻害剤の組み合わせでの、ハエの最大耐量を検討し、決定した。今後は、これらの組み合わせを4-hitハエに経口投与し、その生存率への影響を調べる予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度は、ハエを用いた遺伝学スクリーニングと化合物スクリーニングを行う予定であったが、培養しているハエストックの一部にダニが発生したため、ハエストックのインキュベーター間の移動を制限した。また、その駆除のために時間と労力を費やし、思うようにスクリーニングが進まなかった。現在は、その被害は収まる傾向にあるため、ハエのスクリーニングを早期に全て完了する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
4-hitハエを用いた遺伝学スクリーニングにおいて膵がんの治療標的候補であると同定した遺伝子の役割を明らかにするために、ヒト膵がん細胞でそれらの遺伝子をノックダウンもしくはノックアウトし、細胞増殖や細胞死にどのような影響が出るかを検討する。また、4-hitハエを用いた化合物スクリーニングを完遂し、これまでに治療薬候補として報告されているクロロキン以上にそのハエの生存率を回復させるオートファジー阻害剤があるかを明らかにする。
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