| Project/Area Number |
23K06929
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
宮本 亮介 徳島大学, 病院, 特任講師 (90571050)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梶 龍兒 徳島大学, 研究支援・産官学連携センター, 特任教授 (00214304)
後藤 恵 立命館大学, 総合科学技術研究機構, 教授 (50240916)
森垣 龍馬 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任准教授 (70710565)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | ジストニア / dystonia / dopamine D1 receptor |
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| Outline of Research at the Start |
我々は、isolated dystoniaの3家系において、新規原因遺伝子DYS-XXを同定し、さらにDYS-XX変異保有患者の剖検脳において、線条体のstriosomal D1 cellの選択的脱落を確認した。本研究では、striosomal D1 cellの脱落がisolated dystoniaの根本的病態であることを証明し、striosomal D1 cellをターゲットとした治療開発を行うため、DYS-XX遺伝子改変マウスの線条体の免疫組織学的解析、DYS-XX変異保有患者由来のiPS細胞を用いた機能解析、多数の患者DNAサンプルでのDYS-XX変異スクリーニングを行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ジストニアは反復する体のねじれ、姿勢異常を来す神経変性疾患であり、現時点では対症療法のみ存在する。新たな治療法開発のためには、未だ不明であるジストニアの病態を解明し、まず治療ターゲットを同定する必要がある。我々は、全ジストニアの3/4を占めるisolated dystoniaの3家系において、新規原因遺伝子DYS-XXを同定し、さらにDYS-XX変異保有患者の剖検脳において、線条体のストリオソームのドパミンD1受容体陽性細胞(striosomal D1 cell)の選択的発現低下を確認した。本研究では、striosomal D1 cellの選択的発現低下がisolated dystoniaの根本的病態であることをより強固に証明し、かつstriosomal D1 cellをターゲットとした治療開発の実際的な準備のため、(1)DYS-XX遺伝子改変マウスの線条体の免疫組織学的解析、(2)DYS-XX変異の及ぼす影響の生化学的解析、(3)多数の患者DNAサンプルでのDYS-XX変異スクリーニング、(4)画像による、DYS-XX変異保有患者での線条体D1 cell発現低下の証明を行う。初年度は患者由来iPS細胞を作製した。現在isogenic controlを作製中であり、作製が終了すればmedium spiny neuronにconvertしてD1Rの発現を確認する予定である。またHEK293細胞にDYS-XXの変異を導入し、その強制発現系においてD1R発現が低下することを確認した。さらに、DYS-XX変異スクリーニングにおいて、別の変異を持つ新たな2家系を同定した。DYS-XXの変異を持つ患者のphenotypeの検討では、頸部、上肢にジストニア持つ例が多いことが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
患者由来iPS細胞を作製した。現在isogenic controlを作製中であり、作製が終了すればmedium spiny neuronにconvertしてD1Rの発現を確認する予定である。遺伝子改変マウスの作製はまだ完了していない。以上によりおおむね順調に進展していると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在患者由来iPS細胞のisogenic controlを作製中である。患者由来iPS細胞とisogenic controlをmedium spiny neuronにconvertし、抗体染色やwestern blottingでD1Rの分布や発現量を確認し、DYS-XXとの関連についても検討する予定である。DNAサンプルでのDYS-XX変異スクリーニングも継続して行う。
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