| Project/Area Number |
23K07554
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Hyogo Medical University (2024)
Wakayama Medical University (2023) |
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Principal Investigator |
齊藤 寿郎 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60648484)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 亮 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10570319)
美甘 章仁 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (30372709)
藏澄 宏之 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (50645116)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 虚血性心疾患 / 虚血再灌流 / マイトファジー / オートファジー / mitophagy / autophagy |
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| Outline of Research at the Start |
近年、迅速な血行再建で救命される急性冠症候群の症例が増加したが、慢性心不全への移行も増加した。急性期の心筋障害を抑制する新規治療戦略が必要である。ミトコンドリアは心筋に豊富で治療標的として興味深いが、マイトファジーについては不明な点が多かった。再灌流時のマイトファジーを蛍光レポーターや遺伝子改変マウスで評価した研究は極めて稀で、本研究には高い新規性がある。「再灌流早期に3割ほどのマイトファジーがUlk1依存性に誘導されるが一過性であること」、「再灌流してxx分後にはマイトファジーが殆ど消失（大きく減少）すること」などの重要な知見が既に得られている。今後はこれを更に検証する予定である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年は迅速な血行再建で救命される急性冠症候群の症例が増加したが、慢性心不全への移行も増加した。急性期の心筋障害を抑制する新規治療戦略が必要である。ミトコンドリアは心筋に豊富で治療標的として興味深いが、有害なミトコンドリアを分解するオートファジー（マイトファジー）については不明な点が多かった。
申請者はこれを研究し、虚血心筋ではUlk1依存性の非典型的なオートファジーが優位にマイトファジーを制御して有害なミトコンドリアを分解し、心臓を保護することを報告した（J Clin Invest. 2019）。一方で急性冠症候群の治療は血行再建であるため、虚血のみならず再灌流においてマイトファジーの詳細を解明する必要があった。
本研究の目的は、①再灌流においてマイトファジーを解析すること、②再灌流時にマイトファジーを制御して、心筋障害を抑制できるか否かを検証すること、である。
令和６年度の実績として、①を終了することができ、②を進めることができた。①では、マイトファジーレポーターマウスを用いて虚血時のタイムコースを取り、Ulk1依存性にマイトファジーが誘導されることを示した。再灌流を行うと、再灌流刺激に応じてマイトファジーが誘導されることが判明した。これは早期に起きる一過性の反応であり、Ulk1依存性だった。②ではまず、再灌流時にオートファジーおよびマイトファジーを誘導する試薬をマウスに投与して、両者が心筋保護をもたらすか否かを検討した。再灌流時の過度のオートファジーが心筋障害をもたらす一方で、マイトファジーの選択的誘導は心筋保護をもたらす結果を得つつある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究代表者（齊藤）は2023年に和歌山県立医科大学（講師として赴任）、2024年に兵庫医科大学（教授として赴任）に移籍し、研究環境を2年連続で変えた。動物実験計画や遺伝子組換実験を繰り返し申請することになった。加えて研究室を主宰するため、環境のセットアップに多大な時間が必要となった。結果的に2023年～2024年は研究の進捗が大きく遅れることになった。それまでは順調に進展していたことを考慮して、総合的に「やや遅れている」と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
通常のオートファジーでなくマイトファジーを選択的に誘導する必要があり、Rab9はその作用点となる可能性がある。Rab9の分解機構（E3 ligaseやproteasomeとの会合）を調べ、Rab9の分解を抑制するアンチセンスオリゴを設計して、これをTransIT-QR Hydrodynamics等を用いて心臓に送達できるよう、実験を進める。
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