| Project/Area Number |
23K08214
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
吉屋 匠平 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (20717079)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
戸島 剛男 九州大学, 大学病院, 講師 (40608965)
吉住 朋晴 九州大学, 医学研究院, 教授 (80363373)
原田 昇 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80419580)
伊藤 心二 九州大学, 大学病院, 講師 (90382423)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 肝細胞癌 / capicua / 薬剤耐性 / HCC / VETC / 再発機序 |
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| Outline of Research at the Start |
肝細胞癌の予後は他の癌腫に比較し不良である。近年、肝細胞癌にVETCを有するサブタイプが存在することが報告され、我々はVETCが肝切除術・肝移植術の術後予後不良因子であり免疫チェックポイント阻害剤の不応因子となることを示唆した。他方、転写抑制因子capicuaが低発現により浸潤能・遊走能を亢進させ悪性度獲得に寄与すること、術後予後不良因子であることを明らかとした。VETC及びcapicua不活性化がソラフェニブ感受性に関与すると報告されているが、両者の関連性を検討した研究は存在しない。本研究では、VETC形成におけるcapicua関与のメカニズム、両者による薬剤耐性獲得のメカニズムを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
(1)肝細胞癌におけるCapicua(CIC)発現の意義
肝細胞癌切除標本におけるCIC発現をGerman Immunoreactive scoreで評価（3点以上：高発現、2点以下：低発現）し他ところ、CIC低発現群（n=178）はCIC高発現群（n=307）に比して全生存率（p=0.0008）および無再発生存率（p<0.0001）が有意に低かった。in vitroの検討ではCICをノックダウンすることで細胞増植能および浸潤能の亢進を認めた。また、Lenvatinib投与下での細胞増殖アッセイ、invasion assayにおいてはCICノックダウンによるLEN耐性を示した。
(2)CIC発現低下によるLenvatinib耐性獲得機構
CICノックダウンによる下流因子の発現変化を検討したところ、Lenvatinib耐性獲得に関わる可能性を持つ因子としてETV4の上昇、YAP/TAZ（cancer stemnessの維持、ABCトランスポーターの誘導、EMT促進、代謝再構成と抗酸化ストレス応答）の上昇、xCT(SLC7A11; フェロトーシス耐性獲得)の上昇を認めた。現段階ではCICが下流因子であるYAP/TAZ、EVT4を抑制しており、低発現となることでYAP／TAZ→SLC7A11, CTGF, AXL経路が亢進、坑フェロトーシス耐性の獲得、薬剤耐性の獲得に関与、ETV4→ABPCB1, MYC経路が亢進、薬剤耐性の獲得に関与することが想定される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初の研究予定と比してやや遅れを呈している順調な研究成果を得ている。
今年度の成果として肝細胞癌細胞株の抗癌剤薬剤耐性獲得と標的遺伝子であるcapicua及び下流因子の発現との関連を示すことができている。しかし、当初目標としていたPDXモデルの創出に至っていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
in vitroの面では薬剤耐性獲得機構の解明と標的遺伝子であるcapicuaを低発現とした細胞株における薬剤感受性への影響を解析する。またin vivoではPDXモデルを樹立し、VETCと薬剤耐性獲得機構の解明を行う。
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