線維芽細胞の多様性に注目したIgG4関連血管病変における線維化機構の解明
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23K08227
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55030:Cardiovascular surgery-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
笠島 里美 金沢大学, 保健学系, 教授 (20444200)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川島 篤弘 独立行政法人国立病院機構(金沢医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (20242563)
笠島 史成 独立行政法人国立病院機構(金沢医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (90303304)
尾崎 聡 金沢大学, 保健学系, 助教 (40401921)
松本 康 独立行政法人国立病院機構(金沢医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (20262579)
池田 博子 金沢大学, 附属病院, 准教授 (10447675)
黒瀬 望 独立行政法人国立病院機構(金沢医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (10319048)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥260,000 (Direct Cost: ¥200,000、Indirect Cost: ¥60,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
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| Keywords | IgG4関連疾患 / 炎症性大動脈瘤 / 臓器特異的線維芽細胞 / fibroblast / 画像解析 |
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| Outline of Research at the Start |
IgG4関連血管病変（IgG4-VD）は，血清IgG4高値と動脈外膜中心のIgG4陽性細胞浸潤を特徴とする炎症性病変であり，動脈瘤や動脈周囲炎を呈する．IgG4-VDには外科的手術後及びステロイド治療後に瘤径拡大等の増悪，致死的合併症が多いと指摘されており，IgG4-VD動脈壁の脆弱性の解明が急務である．近年，線維芽細胞には多様な起源があり，その種類毎に線維増生，組織構築に差異があり，特に心血管臓器特異的線維芽細胞は膠原線維重合抑制作用を有すると報告される．本研究では，膠原線維の配列，多寡，線維芽細胞の種類，比率，配置に注目し，IgG4-VD動脈壁の線維化動態を明らかにする．
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| Outline of Annual Research Achievements |
炎症性腹部大動脈瘤の内，IgG4-RD組織学的診断基準を満たす例（IgG4-IAAA；13例）をIgG4-VDとした．それ以外のIAAAをnon IgG4-IAAA（16例），対照として外膜肥厚のない動脈硬化性腹部大動脈瘤（aAAA）5例、解剖例の腹部大動脈7例を検討した．
ISLR、PDGFRβ、NG2とCD31の二重免疫染色を施行し，バーチャルスライド化し，全標本解析を行った．ISLR陽性細胞，PDGFRβ陽性細胞をそれぞれISLR陽性線維芽細胞（meF），PDGFRβ陽性線維芽細胞（cF）とし，CD31陽性細胞を成熟内皮（mE），ISLRまたはPDGFRβ陽性かつCD31陽性細胞を未熟内皮（imE），mEとimEの合計を総内皮（tE)数とした．標本全体の面積あたりの各種陽性細胞を算定した．面積あたりのmeF数は，正常対象に比し, IgG4-IAAA例は有意に多数であり（p=0.008）、non IgG4-IAAA例と比較してIgG4-IAAA例は有意さはないが多数であった（p=0.531）．面積あたりのcF数は、正常対象と比較しIgG4-IAAA例は有意に多数であり（p=0.000），IgG4-IAAA例と比してnon IgG4-IAAA例が多数であった．内皮細胞数あたりのmeF数は、non IgG4-IAAA例（imE数あたり15.69, mE数あたり0.29, tE数あたり0.28）と比較して、IgG4-IAAA症例（imE数あたり6.70, mE数あたり0.06, tE数あたり0.06）は少ない傾向がみられた（imE数あたりp=0.196, mE数あたりp=0.101, tE数あたりp=0.101）．imE数あたりのcF数は、IgG4-IAAA例（imEあたり13.22）と比較し、non IgG4-IAAA症（iMあたり41.35）では有意に多数であった（p=0.037）．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2023年中に，固定後パラフィンブロック検体の組織標本での二重免疫染色標本での解析が終了し，統計解析まで進んでいる．現在は．以下の検討を進めており，本研究課題の進捗は概ね順調である．
1）血管の対象症例において，線維芽細胞の種類とcollagen線維の増生の関係性の確認のための3重蛍光免疫染色を施行しており，解析中である．
2）血管の対象症例において，免疫細胞（樹状細胞）リンパ濾胞との関係性を二重免疫染色，mRNAIn situ hybridizationで確認しており，解析中である．
3）線維化のパターンについて，AI解析を施行中である．
4）比較臓器として，唾液線疾患（IgG4唾液腺炎，唾石）においても同様の検討を進めており，血管との比較を解析中である．
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| Strategy for Future Research Activity |
2024年は固定後パラフィンブロック検体の組織標本を用い，以下のデータをまとめる．
1）血管の対象症例において，線維芽細胞の種類とcollagen線維の増生の関係性の確認のための3重蛍光免疫染色を施行しており，解析する
2）血管の対象症例において，免疫細胞（樹状細胞）リンパ濾胞との関係性を二重免疫染色，mRNA In situ hybridizationで確認しており，解析する
3）線維化のパターンについて，AI解析を施行する．
4）比較臓器として，唾液線疾患（IgG4唾液腺炎，唾石）においても同様の検討を進めており，血管との比較を解析する．
これらのデータより各疾患の線維化のパターンと，維芽細胞の種類と，免疫細胞の関係性を解析し，結果がまとまり次第，統計解析を進める予定である．正常血管，大動脈瘤の外膜の生材料を得て，線維芽細胞の培養準備中である．研究計画の変更を必要とする問題は発生していない．
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Report
(1 results)
Research Products
(9 results)
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[Presentation] Validation of the 2019 ACR/EULAR classification criteria for IgG4-related disease and the Japanese organ-specific diagnostic criteria in a Japanese IgG4-related periaortitis/retroperitoneal fibrosis cohort: a nationwide multicenter study2023
Author(s)
Ichiro Mizushima*, Noriyasu Morikage, Eisaku Ito, Fuminari Kasashima, Yasushi Matsumoto, Naoki Sawa, Hajime Yoshifuji, Takako Saeki, Yukako Domoto, Shogo Shimada, Toshio Takayama, Eisuke Amiya, Hiroki Takahashi, Mitsuhiro Kawano, Satomi Kasashima．
Organizer
EULAR 2023
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[Presentation] ステントグラフト後瘤径拡大の病理学的検討 typeV エンドリークと潜在的IgG4関連大動脈瘤の関連性2023
Author(s)
伊藤栄作, 宿澤孝太, 笠兼太朗, 山田雄太, 中川 光, 大森槙子, 小澤博嗣, 福島宗一郎, 馬場 健, 立原啓正, 笠島史成, 笠島里美, 大木隆生
Organizer
第64回日本脈管学会総会
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