| Project/Area Number |
23K08523
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
森垣 龍馬 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任教授 (70710565)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三宅 一央 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任助教 (70633345)
藤川 丈自 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任助教 (70903558)
小田 輝王 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任助教 (70911543)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | ジストニア / パルブアルブミン陽性介在ニューロン / 線条体 / 動物モデル / 大脳基底核回路 / オプトジェネティクス / 小脳 / ストリオソーム / 大脳基底核 |
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| Outline of Research at the Start |
ジストニアは持続性筋収縮のため適正な運動制御が困難となる症候群である。ジストニアに共通の生化学的カスケードは見つかっておらず現段階ですべてのジストニアの治療に関して共通の標的となる分子は存在しない。その詳細な発症機序は未だ不明であるが、大脳基底核を中心とした運動制御ループ、特に大脳基底核の機能異常によると考えられている。一方で、近年小脳の異常もジストニアを起こすことが報告されてきた。本研究では、大脳基底核の異常、小脳の異常、それぞれのジストニアモデルマウスを作成し、共通の要素を探索し、発症機序のさらなる解明と新たな治療法の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までの研究で、深部小脳核にウアバインを持続投与することで小脳性ジストニアモデルマウスを作成し、線条体においてはパルブアルブミン陽性介在ニューロンの活性化が有意に上昇しており、中型有棘細胞の活性化は有意に減少していること、また興味深いことに、ジストニアにおいて活性化が示唆されているアセチルコリン作動性ニューロンの活性化はまったく認められないこと、ネットワークレベルの検討では線条体においてパルブアルブミン陽性介在ニューロンが活性化されることにより、直接路、間接路双方が抑制されることを発見した。これらの結果から小脳性ジストニアモデルにおける線条体のパルブアルブミン陽性介在ニューロンの活性化は病態の主要な原因であると考えられ、治療のターゲットになる可能性が示唆された。引き続きの研究として、前頭葉に興奮性、抑制性のオプシンタンパク質搭載アデノ随伴ウィルスベクターを局所注入し、線条体レベルで興奮、抑制することで、ジストニア症状を起こせるかどうかの実験へと進んだ。まず、正常個体でのオプシンタンパク質搭載アデノ随伴ウィルスベクターによるトレーシング研究を行い、前頭葉から投射し、線条体へと入力していく繊維の同定に成功した。さらに、興奮性、抑制性双方のオプシンタンパク質搭載アデノ随伴ウィルスベクターを前頭葉に注入し、線条体レベルで光刺激にて興奮、抑制させる研究を行い、数個体づつではあるが、運動量の増減に関与することを発見した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
初年度、小脳性ジストニアモデルに関して論文報告を行った。昨年度はこれに引き続く研究を継続しており、おおよそ計画通りに進んでいる。研究内容は、前頭葉皮質領域で線条体ストリオソーム分画に優位に投射する部位を同定し、まず正常マウスにて興奮性、抑制性オプシンタンパク搭載AAVを注入し、線条体側で光照射を行うことで、どのような行動変化が起こるのかを検討している。おおむね順調に進んでいると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
前頭葉からの前向性アデノ随伴ウィルス（AAV）を用いたトレーシング実験から、光遺伝学的手法にて線条体側の反応とジストニア症状につき検討する。症状の検討と、いずれの神経核や神経細胞が活性化しているのかをc-fosによる免疫染色で順次検証していく。
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