| Project/Area Number |
23K09165
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57030:Conservative dentistry-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
三浦 治郎 大阪大学, 歯学部附属病院, 助教 (70437383)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野崎 剛徳 大阪大学, 歯学部附属病院, 准教授 (30263304)
長野 一也 和歌山県立医科大学, 薬学部, 教授 (40548301)
清水 真人 大阪大学, 大学院歯学研究科, 招へい教員 (70380277)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 糖化最終産物 / 糖化コラーゲン / 歯髄 / 糖尿病 / 血管障害 / 老化 / 異栄養性石灰化 / 歯周病 / 象牙質 |
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| Outline of Research at the Start |
糖尿病重症者では歯痛に関連した神経障害や歯周病の重症化リスクが高くなることが報告されている。最近の研究で、これは糖化最終産物が微小血管に与えるダメージが大きく関与していることが明らかになってきている。さらに蓄積抑制・分解する薬物も研究され医学領域で応用されている。本研究の目的は、①微小血管が豊富な歯髄・歯周組織における糖化ストレスの影響を明らかにし、微小血管障害の評価や組織の糖化を調べることで、糖尿病に関連した原因不明の歯痛や歯周病の重症化のメカニズム解明に取り組み、②糖化架橋を抑制する薬剤を用い血流障害改善に寄与することで、糖尿病における口腔内合併症の緩和法の策定を行う計画である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、糖化ストレスに起因した微小血管障害がその支配を受ける歯髄・歯周組織においてどのような影響を及ぼしているかを探求するものであり、現在は2型糖尿病モデルラットに関して糖化ストレスと血管障害のメカニズムの関連について組織学的・分光学的・分析化学的手法を用いた多面的解析を進めている。特に口腔領域においても糖尿病や老化といった糖化に関連した疾患や現象が多く認められるが、本研究成果から、それらに働きかけて症状を改善したり予防を行ったりという手法はかいはつする計画を考えている。 歯髄および歯周組織において架橋型AGEsのpentosidineが多く沈着しており、微小血管障害がおいて起こっていることがわかっているが、今年度においては血管鋳型試験や血管への内圧負荷試験を用いて血管そのものの形状の変化や物性の変化を中心に分析を行った。それにより、血管が繊細化や物性への変化と歯髄や歯肉におけるAGEs修飾部位、との相関を調べており特に、径の太い血管においては物性に大きな変化が確認された。また、走査型電子顕微鏡や3次元走査型電子顕微鏡（FIB/SEM）法を用いた3次元的な血管構造観察から各組織の血管障害に関しても血管系の変化とともに確認ができた。
糖化反応阻害剤であるアラゲブリウムの特性を踏まえた、架橋型AGEsへの切断作用を検証するためラットへの投与実験を行った。アラゲブリウムにおけるAGEs切断作用の影響は、AGEsのレセプターのRAGEをプロックスる試薬と比較しても血管への影響が大きく、糖化による影響もレセプターを介した生物学的なものより、AGEs架橋そのものが物性に影響することによる影響が大きいことが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現時点で薬物負荷試験などが順調に進んでおり、すでに血管の鋳型作成試験の予備試験は終了し、血管径自動抽出などの評価方法を踏まえた策定に入っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
現時点で薬物負荷試験などの結果が順調にそろっており、すでに血管の鋳型作成試験の予備試験は終了し、血管径自動抽出などの評価方法を踏まえた策定に入っている。血管鋳型試験においては、ラットの全臓器の血管を調べることができるため状態が確認でき、血中高血糖の影響がどのように及んでいるかも含めてよりマクロな視点で進めていく予定である。
現時点では、数値が微小血管障害とどのように関連しているかを調べることで糖尿病患者の歯周病重症化リスクへの新規指標になり得ると考えている。アラゲブリウムの局所塗布による糖化架橋への直接的な分解作用も期待できるため剤形をゲル化により調整し糖化し物性の変化した象牙質へ直接作用させることでAGEsを局所的に除去できる方法も検討している。微小血管障害の機序にAGEs受容体（RAGE）を介した別の経路であるAGE-RAGE系のカスケードも影響を及ぼしているという報告もあり、RAGEのantagonistを用いた実験系でも微小血管損傷の評価を試みる予定である。
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