口腔癌のPD-L1/EGFRループ機構を標的とする複合免疫療法の基礎的研究

Research Project

Project/Area Number	23K09355
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
Research Institution	Kochi University
Principal Investigator	笹部衣里高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (40363288)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山本哲也高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (00200824) 北村直也高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (70351921)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000) Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords	口腔扁平上皮癌 / PD-L1 / EGFR
Outline of Research at the Start	本研究では抗PD-1抗体とEGFR標的薬：セツキシマブ併用療法が施行された口腔癌の臨床検体を用いてPD-L1とEGFRシグナルの発現解析を行い、治療効果との関連を検討することにより、最適なバイオマーカーの探索を行う。それとともに、PD-L1阻害薬とセツキシマブの併用が口腔扁平上皮癌細胞と抗腫瘍免疫に及ぼす影響を明らかにすることにより、治療抵抗性の高悪性型口腔癌にも奏効する両者の組合せの最適化を図る。
Outline of Annual Research Achievements	近年、頭頸部癌においても免疫チェックポイント阻害剤（ICI）によるがん免疫療法が行われているが、単剤での効果は限定的であり様々な併用療法が検討されている。これまで研究代表者は、口腔癌に発現されるPD-L1の癌細胞自体に対する直接作用（Intrinsic作用）に着目し、PD-L1がEGFRとのループ機構を介し協働して癌の悪性形質を促進することを明らかにした。そこで、本研究では抗PD-1抗体とEGFR標的薬：セツキシマブ併用療法が施行された口腔癌の臨床検体を用いてPD-L1とEGFRシグナルの発現解析を行い、治療効果との関連を検討することにより、最適なバイオマーカーの探索を行うとともに、PD-L1阻害薬とセツキシマブの併用が口腔扁平上皮癌細胞と抗腫瘍免疫に及ぼす影響を明らかにすることにより、治療抵抗性の高悪性型口腔癌にも奏効する両者の組合せの最適化を図ることを目的とした。本年度は、セツキシマブとICI併用療法を施行した進行口腔扁平上皮癌7例の生検および手術材料（原発巣ならびに転移頸部リンパ節）を用いてPD-L1、EGFRの免疫染色を行い、癌組織におけるそれぞれの陽性率、染色強度を評価した。さらに、高悪性度株化OSC細胞を、PD-L1 down regulatorであるJQ-1で濃度、時間を変えて処理を行い、OSC細胞におけるPD-L1およびEGFRシグナル発現、活性への影響についてWestern blotting、 Flow cytometryにて解析するとともに、OSC細胞の増殖抑制への影響をCCK-8アッセイにて検討した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 今年度予定していた進行口腔扁平上皮癌の生検および手術材料の免疫組織学的検討、ならびに株化OSC細胞を用いたPD-L1 down regulatorのPD-L1発現解析についての検討は実施できた。
Strategy for Future Research Activity	免疫組織学的検討の症例数を増やすとともに、免疫寛容を評価するため、免疫チェックポイント分子の免疫染色を行い、腫瘍組織内に浸潤する細胞傷害性T細胞の疲弊状態を評価する予定である。さらに、JQ-1以外の効果的なPD-L1 down degulatorについて検索を行い、セツキシマブとの併用効果について検討を行う。