| Project/Area Number |
23K11461
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 64010:Environmental load and risk assessment-related
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| Research Institution | Josai University |
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Principal Investigator |
畑中 朋美 城西大学, 薬学部, 教授 (10198749)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
馬渕 智生 東海大学, 医学部, 教授 (30408059)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | シックハウス症候群 / フタル酸エステル / 経皮吸収 / エステラーゼ / リスク評価 / カルボキシルエステラーゼ / 遺伝子型 |
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| Outline of Research at the Start |
シックハウス症候群のアジュバントの一つであるフタル酸エステルの皮膚からの吸収量と皮膚内の代謝活性の関係を定量的に解析する。ヒト摘出皮膚を用いた透過実験や代謝実験により、それぞれの個体差を明らかにし、速度論的モデルに基づいて両者を定量的に関連付ける。また、これらの個体差を生み出す因子を探索し、シックハウス症候群の新たな診断法や治療法への応用を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究はシックハウス症候群のアジュバントの一つであるフタル酸エステルの皮膚からの吸収量と皮膚内の代謝活性の関係を定量的に解析することを目的としている。本年度もフタル酸ジブチル（DBP）のヒト摘出皮膚透過性と皮膚内代謝のデータの蓄積に努めた。また、昨年度に引き続き、カルボキシルエステラーゼ（CES)に着目し、皮膚内のCES1とCES2発現量を測定するとともに、BPの摘出皮膚透過性に及ぼすCES阻害剤、ビス（4-ニトロフェニル）ホスフェート（BNPP）の影響を評価した。さらに、ヒト皮膚内CES発現量やヒト皮膚ホモジネート中のDBP加水分解速度の個体差とCES1A遺伝子型の関係についても検討した。
ヒト摘出皮膚をBNPPで前処理し、DBP適用後の経皮吸収動態を未処理皮膚と比較した。BNPP前処理により、DBP適用24時間後のDBPと加水分解産物であるフタル酸モノブチル（BP）の角層中濃度に変化はなかったが、角層以下の皮膚中BP濃度には低下傾向が認められ、真皮側へのBP透過量は著しく低下した。
皮膚内にはCES1とCES２の発現が認められ、CES1よりCES2の方が発現量が高い傾向にあった。また、両者の発現量には大きな個体差が認められた。
CES1Aは逆位重複遺伝子によりコードされ、CES1A1とそのexon1変異型、CES1A2と偽遺伝子であるCES1A3の組み合わせにより4つのハプロタイプと8つのディプロタイプが存在し、それぞれ肝臓中のCES1発現量と加水分解活性が異なることが報告されている。そこで、CES1A遺伝子型と皮膚内のCES１発現量およびDBPの皮膚内加水分解活性との関係を評価した。現時点では41例の遺伝子型が解析され、CES1A1変異型を含むディプロタイプは含まないものに比べて加水分解活性が低い傾向が認められた。さらに、例数を増やし、関連性を明確化する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度はDBPのヒト摘出皮膚透過データを23例、DBPの皮膚内加水分解データを40例、皮膚内のCES1及びCES2発現量データを20例それぞれ収集した。また、DBPの経皮吸収動態に及ぼす特異的CES阻害剤BNPPの影響を明らかにした。さらに、CES1A遺伝子型と皮膚内CES１発現量やDBP皮膚内加水分解速度との関連を検討するため、41例遺伝子型データを蓄積した。今後もデータの蓄積に努めたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
CES1A遺伝子型と皮膚内CES1発現量およびDBP皮膚内加水分解活性との関連性評価をさらに進めるため、個々のデータを追加する。皮膚内のCES1とCES2の発現量のみならず、皮膚中の発現部位についても評価する。また、CES2遺伝子についても調査を進め、フタル酸エステルの経皮吸収と遺伝子型の関連性を探る。以上の結果を、フタル酸エステル経皮吸収量と皮膚内代謝活性の関係の定量的解析の足掛かりとする。
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