| Project/Area Number |
23K14398
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Kobe Gakuin University |
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Principal Investigator |
二木 梓 神戸学院大学, 薬学部, 助手 (50908697)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 腎血漿流量 (RPF) / 糸球体ろ過速度 (GFR) / 腎障害 / 貧血 / 腎血漿流量 / クレアチニンクリアランス / 血球分画 |
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| Outline of Research at the Start |
臨床現場における腎障害推定には、腎機能指標クレアチニンクリアランス (CLcr)が汎用されている。この推定方法は、腎血漿流量 (RPF)が著しく増大した場合に腎障害を過小評価する恐れがある。特に、造血幹細胞移植治療においては、血球分画(Ht値)が著しく低下することにより、RPFの上昇が起こり得る。腎障害の正確な評価は患者の予後を大きく左右するにも関わらず、現状ではRPFの変動は一切考慮されていない。
本研究では、RPFの上昇とそれに伴うCLcrへの影響を詳細に考慮した数理モデルを構築し、血球分画減少に伴うRPFの変動を組み込んだ腎障害推定方法を確立することで、腎障害評価の適正化を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
臨床現場における腎障害推定には、腎機能の指標である内因性物質クレアチニンの体内消失クリアランス (CLcr)が汎用されているが、この推定方法は、腎血漿流量 (RPF)が一定という前提のもとで可能であり、著しくRPFが増大した場合、現行の「腎機能=腎障害」とする推定方法では腎障害を過小評価する恐れがある。そこで、本研究では、血球分画減少に伴うRPFの変動を組み込んだ腎障害推定方法を確立することを目的としている。
これを達成するにあたって、既報 (Fukushima K, Futatsugi A, et al., 2022)をもとにRPF変動時のクレアチニンの準生理学的体内動態モデルを構築することが有用と考えた。このためには、(i) 腎障害は生じず、RPFが変動した状態及び (ii) 腎障害が生じ、かつ、RPFが低下した状態における腎機能実測値が必要である。また、そもそも本研究の仮説である、「血球分画減少に伴ってRPF及び糸球体ろ過速度 (GFR)が増大するか」の妥当性を検証すべきである。骨髄移植及び抗がん剤の投与等の血球分画を低下させる処置には、腎障害が伴うことが非常に多く、ヒトを対象として(i)における腎機能実測値を得ることは難しい。これらの処置を施して作製した実験動物においても同様であり、これまで検討した、瀉血処置及び抗がん剤ブスルファン投与による貧血モデルラット等では、腎障害発現及び全身状態の悪化により、適切な結果を得ることができなかった。そこで、本年度後半より、低鉄食餌による貧血モデルラットにおける腎機能評価を試みた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
上述のように、本研究においては適切なモデルにおける腎機能評価が重要であるが、開始当初は難航した。一方、低鉄食餌供与ラットにおいては、腎障害発現及び全身状態悪化が認められず、GFR及びRPF等の腎機能実測値を得ることができた。さらに、血球分画が減少させることでGFR及びRPFが上昇するという結果が得られた。これらの上昇率は、血球分画減少と概ね同程度であり、本研究で最終目的としている、血球分画減少に伴うRPFの変動を組み込んだ数理モデルを用いて腎障害推定方法を構築することの実現可能性が示された。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和6年度では、前年度までに見出した低鉄食餌供与ラットにおける腎機能実測値をもとにクレアチニンの準生理学的体内動態モデルを構築する。これは、上記研究実績の概要(i)に該当する。(ii)については、すでにブスルファン投与時の実測値があるため、(i)のデータを基に構築したモデルを用いて(ii)を再現できるか検討する。
最終的には臨床における腎障害評価の適正化に資することを目的としているため、構築したモデルのヒトにおける有用性評価は重要である。そこで、造血幹細胞移植患者を対象とした後ろ向き検討より、上記モデルのヒトへの外挿を行う。移植前後のHt値及び腎機能指標を含む臨床検査値を収集し、上記モデルをベースとして母集団解析を行い、低Ht状態における腎障害 (腎ろ過率; FF)の推定を行う。必要であればモデルの補正・再構築を行う。ここで必要とするデータについては、すでに収集済みであり、概ね準備は整っている。
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