| Project/Area Number |
23K15392
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
馬越 真希 九州大学, 大学病院, 助教 (20789672)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | フレイル / ステロイドホルモン / 骨粗鬆症 / 副腎 / サルコペニア / ステロイド |
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| Outline of Research at the Start |
フレイルの中核的な特徴としてサルコペニアがあり、多くが骨粗鬆症や内臓脂肪型肥満を伴う。これらの一連の体組成の変化はオステオ・サルコペニア肥満と表現される。一方、ストレス応答の要である副腎では、加齢により組織形態は変化し、ホルモン分泌は不均衡となる。我々は副腎をフレイルの進展における責任臓器と位置付けた。本研究では、副腎組織の加齢性変化を単一細胞レベルで検討し、網羅ステロイドミクス解析との統合により加齢による副腎由来ホルモンの不均衡を解明する。機械学習を駆使して副腎由来ホルモンの不均衡がオステオ・サルコペニア肥満に及ぼす影響を明らかにして、フレイルのサロゲートモデルを開発し、診療指針を構築する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
副腎皮質腫瘍の腫瘍内不均一性と臨床的意義を解明するため、ゲノム・トランスクリプトーム・メタボロームを対象としたマルチオミクス解析を実施した（Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 122(9):e2421489122, 2025）。シングルセルRNA-seq解析により、アルドステロン産生腫瘍がストレス応答性細胞を起点とし、アルドステロン産生細胞に分化する系統とコルチゾール産生細胞に分化して腫瘍増殖に関連する間質様細胞に至る系統に分かれることを解明した。空間トランスクリプトーム解析と多重蛍光免疫染色により、これら４つの腫瘍細胞タイプの空間的な分離を確認し、マルチサンプリング全エクソーム解析では腫瘍内の部位特異的な随伴変異を同定し、ゲノムレベルでの腫瘍内不均一性を解明した。さらに、イメージング質量分析により腫瘍内のコルチゾール産生の空間的不均一性を代謝物レベルで証明し、これが血中コルチゾール濃度上昇を介して脆弱性骨折（椎体骨折）の発生に寄与することを解明した。申請者らは、LC/MS/MS法を用いて副腎皮質腫瘍患者の血中ステロイドミクス解析を実施した（eBioMedicine. 95:104733, 2023）。コルチゾール産生腫瘍患者では、コルチゾールと同時に複数の中間代謝産物が変化し、特徴的なプロファイルを呈していた。特に、ミネラルコルチコイド代謝産物である11-デオキシコルチコステロン（11-DOC）の増加が骨量低下に、アンドロゲン代謝産物であるアンドロステロングルクロニドの減少が骨質劣化に関与することを明らかにし、複数の副腎ステロイドホルモンによる骨強度の協調的制御機構を解明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、副腎皮質腫瘍を対象にしたマルチオミクス解析の研究成果を報告することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請者らのこれまでの知見は、副腎皮質腫瘍患者における副腎ステロイドホルモンの不均衡が体組成変化を引き起こす分子基盤を提示している。副腎皮質腫瘍の腫瘍内不均一性とホルモン不均衡が体組成変化を引き起こす分子基盤を明らかとなった。今後は、若齢・高齢者の副腎組織の単一細胞解析とステロイドミクス解析を統合し、加齢による副腎組織の変容を理解し、フレイルの病態解明を目指す。
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