| Project/Area Number |
23K18266
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | International University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
Kira Jun-ichi 国際医療福祉大学, 医学研究科, 教授 (40183305)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 浩雄 令和健康科学大学, リハビリテーション学部, 教授 (00701830)
竹内 英之 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (30362213)
今村 友裕 国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 講師 (30725122)
Maimaitijiang Guzailiayi 国際医療福祉大学, トランスレーショナルニューロサイエンスリサーチセンター, 特任助教 (60887107)
松瀬 大 九州大学, 医学研究院, 講師 (70596395)
真崎 勝久 九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
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| Project Period (FY) |
2023-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | 脱髄 / 多系統萎縮症 / 多発性硬化症 / シヌクレイン / 小脳型 / 進行型 / ミクログリア / コネキシン / アストログリア / オリゴデンドログリア / 神経炎症 / オリゴマー / 伝搬 / 脱髄疾患 / 神経変性疾患 |
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| Outline of Research at the Start |
多系統萎縮症小脳型(MSA-C)は変性疾患だが、オリゴデンドログリアにαシヌクレイン(α-syn)が蓄積し脱髄を生じる。脱髄疾患の多発性硬化症(MS)でもα-synが蓄積する。私たちは、高凝集性のヒトA53T変異α-synをオリゴデンドログリアに成熟期に発現させると急速進行型MSA-C、髄鞘形成前から発現させると多彩な症候を示す進行型MSを呈するマウスを樹立した。精製ミクログリアの単一細胞RNAシークエンスにより、炎症性サイトカインを豊富に発現するシヌクレイノパチー関連ミクログリア(SAM)を同定した。本研究では、SAM発生機構を解明してSAMマーカーを確立し、SAM標的治療を開発する。
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| Outline of Final Research Achievements |
We developed a rapidly progressive multiple system atrophy-cerebellar (MSA-C) mouse model. Plp1-tTA::tetO-SNCA*A53T transgenic (Tg) mice that express mutant A53T α-synuclein (α-syn) in oligodendroglia from 8 weeks and develop MSA-C at 22 weeks reaching mortality at 30 weeks. Tg mice had abundant phosphorylated α-syn (pα-syn) deposits and glial inflammation in the brainstem/cerebellum. Single-cell RNA sequencing of CD11b-positive microglia isolated from brainstem/cerebellum and spinal cord of Tg mice revealed a unique microglia cluster that highly expresses Toll-like receptor 2, transglutaminase 2, arginase-1, and various inflammatory cytokines compared to other clusters. These microglia surrounded pα-syn aggregates and increased after the onset of MSA-C. Therefore, we named these microglia as α-synucleinopathy-associated microglia (SAM). A centrally acting pan-Cx blocker, INI-0602, attenuated disease progression and pα-syn burden in Tg mice.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究で、従来モデルのなかった、急速に進行する多系統萎縮症―小脳型(MSA-C)のマウスモデルの開発に成功し、ユニークな炎症性ミクログリア群を同定することに成功した。このミクログリア群は、凝集沈着したリン酸化α-synに密着し、発症に伴い増加することから病原性と考えられた。類似の特徴を持つミクログリアを、ヒトMSA-Cや進行型多発性硬化症剖検脳病巣でも認めた。このモデルは、病原性ミクログリアを標的とした治療法開発に極めて有用と考えられる。私たちが開発した中枢神経高移行性コネキシン43阻害薬はこのモデルマウスの障害の進行を有意に遅らせたことから、将来の治療開発の展望が開けた。
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