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Algorithms for metabolic network design for efficient production of valuable substances

Research Project

Project/Area Number 23K20386
Project/Area Number (Other) 20H04242 (2020-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2020-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 61030:Intelligent informatics-related
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

田村 武幸  京都大学, 化学研究所, 准教授 (00437261)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高坂 智之  山口大学, 大学研究推進機構, 准教授 (70500453)
遠里 由佳子  立命館大学, 情報理工学部, 教授 (80346171)
武藤 愛  国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 学振特別研究員RPD (80730506)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Keywords代謝ネットワーク / 有用物質生産 / 増殖連動生産 / アルゴリズム / 混合整数線形計画法 / ゲノムスケール代謝モデル / 代謝ネットワーク設計 / 遺伝子削除戦略 / GPRルール / 微生物 / 遺伝子削除 / ゲノムスケールモデル / 制約モデル / 反応削除問題 / 遺伝子削除問題 / 線形計画問題 / 増殖連動型生産 / 流束均衡解析 / 生育結合
Outline of Research at the Start

代謝ネットワークの数理モデルの中でも、Flux Balance Analysis モデル(FBAモデル)は、ゲノムスケールの代謝ネットワークの解析に特に有効であることが知られている。しかし所望の目的化合物(有用物質)を効率よく生産するための遺伝子改変戦略を計算する問題の多くは、組合せ最適化の側面が強いNP困難問題であり、ゲノムスケールの大規模な代謝ネットワークに適用できる最適化アルゴリズムが存在しないのが実情である。本研究では、自然状態では産出されにくい有用物質を、効率よく産出させるために必要な遺伝的改変戦略や反応削除戦略等を高速に計算するアルゴリズムを開発・実装して公開する。

Outline of Annual Research Achievements

細胞増殖が目的代謝物生産に連動する増殖連動生産は、微生物による物質生産において不可欠な役割を果たしている。計算機シミュレーションで設計された菌株は、生物学的実験によって検証する必要がある。しかし多くの代謝産物は、微生物の自然状態では生産されないため、遺伝子削除戦略により代謝機能を改変する必要がある。ゲノムスケール代謝モデルを用いたシミュレーションにおいて、多くの遺伝子削除が必要な場合、計算量が劇的に増大するため、多くの目的代謝産物に関する遺伝子削除戦略の情報は利用できない。遺伝子削除戦略の情報を集めたデータベースが有用であるが、計算複雑さと交換可能な遺伝子の存在が効率的な列挙を困難にするため、その開発は容易ではなかった。本研究では、極小および極大の遺伝子削除戦略を列挙する効率的な方法と、ウェブベースのデータベースシステムであるMetNetCompを開発した。MetNetCompは、1) 交換可能な遺伝子による明らかな重複列挙を除外した10生物種、11の制約ベースモデル、1,735の目的代謝物、85,611の遺伝子削除戦略に関する情報、2) 当該代謝プロセスに必要な基質と生成物の情報、3)可視化に利用できる反応速度の情報を提供する。MetNetCompは有用物質生産のための菌株設計と機械学習を使用した新しい研究パラダイムの発展に貢献することができる。MetNetCompデータベースに関する論文は、IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformaticsに採択され、出版された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画では令和5年度に反応追加問題、遺伝子追加問題への拡張、令和6年度に反応を同時に追加と削除する問題、遺伝子を同時に追加と削除する問題に取り組む予定であった。令和5年度には遺伝子を同時に追加と削除する問題に取り組み、一定の成果を得て論文を投稿中の状態であるため、おおむね順調に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

当初の計画では令和6年度には、(1)反応を同時に追加と削除する問題、(2)遺伝子を同時に追加と削除する問題、のうち(1)の成果を用いて(2)に取り組む予定であった。しかし令和5年度に(1)を経ずに(2)に対する一定の研究成果を得たため、令和6年度は(1)は省略して、(2)に注力する予定である。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (23 results)

All 2023 2022 2021 2020 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 7 results) Presentation (9 results) (of which Invited: 1 results) Book (3 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] MetNetComp: Database for Minimal and Maximal Gene-Deletion Strategies for Growth-Coupled Production of Genome-Scale Metabolic Networks2023

    • Author(s)
      Tamura Takeyuki
    • Journal Title

      IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics

      Volume: 20 Issue: 6 Pages: 3748-3758

    • DOI

      10.1109/tcbb.2023.3317837

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Metabolic Network Analysis by Time-series Causal Inference Using the Multi-dimensional Space of Prediction Errors2023

    • Author(s)
      Ohyama Takashi、Tohsato Yukako
    • Journal Title

      IPSJ Transactions on Bioinformatics

      Volume: 16 Issue: 0 Pages: 13-19

    • DOI

      10.2197/ipsjtbio.16.13

    • ISSN
      1882-6679
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Gene Deletion Algorithms for Minimum Reaction Network Design by Mixed-Integer Linear Programming for Metabolite Production in Constraint-Based Models: gDel_minRN2023

    • Author(s)
      Tamura Takeyuki、Muto-fujita Ai、Tohsato Yukako、Kosaka Tomoyuki
    • Journal Title

      Journal of Computational Biology

      Volume: 30 Issue: 5 Pages: 553-568

    • DOI

      10.1089/cmb.2022.0352

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Trimming gene deletion strategies for growth-coupled production in constraint-based metabolic networks: TrimGdel2022

    • Author(s)
      Tamura Takeyuki
    • Journal Title

      IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics

      Volume: 20 Issue: 2 Pages: 1-10

    • DOI

      10.1109/tcbb.2022.3185221

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dynamic Solution Space Division-Based Methods for Calculating Reaction Deletion Strategies for Constraint-Based Metabolic Networks for Substance Production: DynCubeProd2021

    • Author(s)
      Ma Yier、Tamura Takeyuki
    • Journal Title

      Frontiers in Bioinformatics

      Volume: 1

    • DOI

      10.3389/fbinf.2021.716112

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Metabolic network design for the production of useful substances2021

    • Author(s)
      田村 武幸
    • Journal Title

      JSBi Bioinformatics Review

      Volume: 1 Issue: 2 Pages: 37-46

    • DOI

      10.11234/jsbibr.2021.3

    • NAID

      130008029154

    • ISSN
      2435-7022
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Efficient Reaction Deletion Algorithms for Redesign of Constraint-based Metabolic Networks for Metabolite Production with Weak Coupling2021

    • Author(s)
      Tamura Takeyuki
    • Journal Title

      IPSJ Transactions on Bioinformatics

      Volume: 14 Issue: 0 Pages: 12-21

    • DOI

      10.2197/ipsjtbio.14.12

    • NAID

      130007986021

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] L1 norm minimal mode-based methods for listing reaction network designs for metabolite production2021

    • Author(s)
      Takeyuki Tamura
    • Journal Title

      IEICE Transactions

      Volume: Vol.E104-D,No.05

    • NAID

      130008032860

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 精密発酵のための数理代謝工学とデータベース開発2023

    • Author(s)
      田村武幸
    • Organizer
      第五回細胞農業会議
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] MetNetComp: ゲノムスケール代謝ネットワークにおける増殖連動生産のための極小と極大の遺伝子削除戦略のデータベース2023

    • Author(s)
      田村武幸
    • Organizer
      第12回生命医薬情報学連合大会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 数理代謝工学による細胞の最適化2022

    • Author(s)
      田村武幸
    • Organizer
      第四回細胞農業会議 (口頭)
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Trimming gene deletion strategies for growth-coupled production in constraint-based metabolic networks: TrimGdel2022

    • Author(s)
      Takeyuki Tamura
    • Organizer
      第11回生命医薬情報学連合大会 (口頭)
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Dynamic solution space division-based methods for calculating reaction deletion strategies of constraint-based metabolic networks for substance production2022

    • Author(s)
      Yier Ma, Takeyuki Tamura
    • Organizer
      第11回生命医薬情報学連合大会 (ポスター)
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Gene deletion algorithms for minimum reaction network design by mixed-integer linear programming for metabolite production in constraint-based models: gDel_minRN2021

    • Author(s)
      Takeyuki Tamura, Ai Muto-Fujita, Yukako Tohsato and Tomoyuki Kosaka
    • Organizer
      第10回生命医薬情報学連合大会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Efficient reaction deletion algorithms for redesign of constraint-based metabolic networks for metabolite production with weak coupling2021

    • Author(s)
      田村武幸
    • Organizer
      第65回情報処理学会バイオ情報学研究会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 有用物質を生産する代謝ネットワーク設計の高速アルゴリズム2020

    • Author(s)
      田村武幸
    • Organizer
      第9回生命医薬情報学連合大会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 大腸菌の網羅的二重欠失株生育実験データに基づく代謝ネットワークモデルの補完2020

    • Author(s)
      武藤愛
    • Organizer
      第9回生命医薬情報学連合大会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Book] 食品と開発 (分担執筆: 担当範囲: 微生物の代謝ネットワーク設計)2023

    • Author(s)
      田村武幸
    • Total Pages
      112
    • Publisher
      インフォーママーケッツジャパン
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Book] 微生物を活用した有用物質の製造技術 (分担執筆: 担当範囲:有用物質を効率的に生産する代謝ネットワークの設計アルゴリズム)2023

    • Author(s)
      田村武幸
    • Total Pages
      290
    • Publisher
      シーエムシー出版
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Book] バイオプロセスを用いた有用性物質生産技術 (11.5節を担当)2022

    • Author(s)
      田村武幸
    • Total Pages
      553
    • Publisher
      技術情報協会
    • ISBN
      9784861049040
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Remarks] MetNetCompデータベース

    • URL

      https://metnetcomp.github.io/database1/indexFiles/index.html

    • Related Report
      2023 Annual Research Report 2022 Annual Research Report
  • [Remarks] 田村武幸のホームページ

    • URL

      https://sunflower.kuicr.kyoto-u.ac.jp/~tamura/

    • Related Report
      2021 Annual Research Report 2020 Annual Research Report
  • [Remarks] 京都大学教育研究データベース(田村武幸)

    • URL

      https://kyouindb.iimc.kyoto-u.ac.jp/j/cC7oO

    • Related Report
      2021 Annual Research Report 2020 Annual Research Report

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2024-12-25  

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