| Project/Area Number |
23K21620
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| Project/Area Number (Other) |
21H03356 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Shimane University |
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Principal Investigator |
清水 英寿 島根大学, 学術研究院農生命科学系, 教授 (10547532)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石塚 敏 北海道大学, 農学研究院, 教授 (00271627)
橋口 亜由未 岡山大学, 環境生命自然科学学域, 助教 (00805195)
吹谷 智 北海道大学, 農学研究院, 教授 (10370157)
吉清 恵介 島根大学, 学術研究院農生命科学系, 准教授 (30510739)
田中 愛健 九州大学, 農学研究院, 助教 (90809435)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
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| Keywords | トリプトファン由来代謝産物 / 炎症制腸疾患 / 大腸がん / 脂肪肝 / 肝臓がん / スカトール / インドール酢酸 / インドキシル硫酸 / PXR / CYP3A4 / AhR / CYP1A1 / Akt / 腸内環境 / 大腸癌 / 7回膜貫通型受容体 / SLC26A3 / IL-6 / NFkappaB / インドール系化合物 / 炎症性腸疾患 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、高食肉摂取において、健康増進に寄与する一方、疾患発症・進展にも関与するという相反する効果が疫学的な調査から実証されている。しかし、この要因に関する詳細は、未だ不明である。当研究グループでは現在までに、腸内で産生される摂取タンパク質由来の腸内細菌代謝産物インドール系化合物の種類と量の違いが、各種組織の機能障害を導く一方、それら障害に対して予防・改善効果を導く事を示唆する結果を得
ている。よって本研究では、「各種インドール系化合物が臓器機能に与える影響とその作用メカニズムの解明」、および「腸内におけるインドール系化合物の代謝促進に寄与する因子の同定」を試みる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
培養肝がん細胞を用いた解析では、スカトールはAhRだけでなくPXRにも作用して、その代表的な標的遺伝子の1つであるCYP3A4の発現増加を導いた。このためスカトールは、培養肝がん細胞に対してPXRを介した作用も発揮することが示された。
培養大腸がん細胞に対するスカトールの作用について、以前にCaco-2細胞を用いて得られた結果では、AhRの活性化を介して細胞の機能不全に導くことを報告した。今回、異なる培養大腸がん細胞であるHCT-116細胞を用いて解析を行ったところ、AhRの活性化を介して細胞増殖を誘導した。同様に、インドール酢酸やスカトールと異なるインドール系化合物の一種であるインドキシル硫酸は、AhRの活性化を介してHCT-116細胞の増殖を引き起こした。加えてAktの活性化もインドキシル硫酸によるHCT-116細胞の増殖に関与していた。以上から、同じ培養大腸がん細胞であっても、種類が異なることで、AhRの作用に違いが生じることが示された。
Caco-2細胞を用いて、インドール酢酸とスカトールのクロストークについても解析を行った。インドール酢酸とスカトールは共にCYP1A1のタンパク量を増加させるものの、スカトールによるp38の活性化は、スカトール自身およびインドール酢酸によるCYP1A1のタンパク増加を抑制した。またインドール酢酸は、スカトールによるp38の活性化を一部抑制し、その結果としてスカトールが引き起こす効果を減弱させることが示唆された。よって、インドール酢酸からスカトールへの代謝過程において、インドール酢酸とスカトールの比が、大腸上皮細胞の恒常性に影響を及ぼす可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度に引き続き、スカトールに関しては、既報であるAhRとは異なる受容体を介して、培養肝がん細胞の恒常性に影響を与えることが明らかとなった。培養大腸がん細胞においては、スカトールおよびインドール酢酸のそれぞれの効果についての解析が進んでおり、加えて両分子のクロストークが大腸上皮細胞の恒常性に与える影響も明らかになりつつある。さらに、インドキシル硫酸が大腸がん細胞を増殖させ、その作用メカニズムについても一部ではあるが同定した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでと同様に、薬剤処理やノックダウン法などを交えながら、培養腸管細胞や培養肝細胞などの培養細胞を用いて、インドール酢酸やスカトールの新規作用メカニズム、加えて両分子のクロストークが導く効果について、さらなる解析を進める。また、インドキシル硫酸が大腸がん細胞の増殖を導く作用経路の詳細について検証を進める。個体解析では、ラットやマウスの病態モデルを用いて、インドール酢酸、スカトール、インドキシル硫酸が及ぼす影響について解析も進め、これらインドール系化合物が導く作用効果の違いを見出していく。
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