| Project/Area Number |
23K21640
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| Project/Area Number (Other) |
21H03391 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | National Center for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
篠原 充 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 副部長 (60800521)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大塚 礼 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 老年学・社会科学研究センター, 部長 (00532243)
笹栗 弘貴 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, ユニットリーダー (10783053)
齊藤 祐子 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (60344066)
西田 裕紀子 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 老年学・社会科学研究センター, 副部長 (60393170)
佐藤 亜希子 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 ジェロサイエンス研究センター, 副部長 (80800979)
菊地 正隆 新潟大学, 脳研究所, 特任准教授 (90722538)
小木曽 昇 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究推進基盤センター, 室長 (40638350)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
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| Keywords | アルツハイマー病 / APOE2 / 長寿 / APOE２ |
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| Outline of Research at the Start |
アルツハイマー病（AD）や長寿に有益な作用があるAPOE2多型の詳しい分子機序は不明である。我々の研究から、APOE2の作用は、Aβやタウへの作用を介さずとも認知機能や寿命に有益な作用をもたらすこと、活動量の維持作用が寿命と関連しており早期サロゲートマーカーになりうることを見出した。また最近報告されたAPOE3Ch変異も同様の有益な作用をもたらすと考えられる。そこで本研究では、APOE2やAPOE3Chの有益な作用について、新規動物モデルや治療薬開発など複数のアプローチから検討する。本研究により、ADや長寿をターゲットにした新規薬剤の開発ができるのではと考える。
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| Outline of Annual Research Achievements |
各APOEノックインマウスの加齢化を進め、生存率を評価したところ、APOE間で生存率に違いは見られなかった。またNILS-LSAデータについても、最近の死亡データを加え、データを解析したが、単純な生存率については、APOE間で違いは見られなかった。それらの原因は不明であるが、今回使用した動物モデルや臨床データ解析の問題点、不足点などもあることから、単純にAPOEが寿命に影響しない可能性を排除するべきではないと考える。
CRISPR-CAS9で作製した新規遺伝子組み換えマウスについては、ADマウスモデルとの交配を行いデータが出つつあるが、海外のグループに論文を最近発表され先を越されている (Nelson et al., Nature Neuroscience 2023, Chen et al., Cell 2024)。またこれまで開発してきたＡＰＯＥと受容体結合阻害剤についても、動物モデルに対する治療効果を十分に認めることができていない。その一方で、予想していなかった興味深いデータも得られており、それを基点にＡＰＯＥの作用を詰めていきたいと考えている。研究のより詳細な内容や結果については論文発表まで公表を控えたい。
本研究から派生して、ＡＰＯＥ多型と肥満の関係性について臨床データを基に検討を行い、その結果を英国のJournal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry誌に発表し、Editorial choiceに選ばれるとともにEditorial commentaryに取り上げられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
既存動物モデルの加齢化と解析や、新規マウスモデルの作製とADマウスモデルとの交配、探索した薬剤の薬効解析、などほぼ予定通りに実施できていると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウスモデルの解析を予定通りに進めるとともに、本研究によりあらたに得られたデータを基点にＡＰＯＥの作用機序を明らかにすることを今年度の予定とする。
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