| Project/Area Number |
23K23782
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| Project/Area Number (Other) |
22H02517 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
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| Research Institution | Tokyo University of Agriculture and Technology |
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Principal Investigator |
永岡 謙太郎 東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 教授 (60376564)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大森 啓太郎 東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 准教授 (20466915)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
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| Keywords | 炎症性腸炎 / アミノ酸代謝 |
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| Outline of Research at the Start |
炎症性腸疾患は、医学・獣医学両方において原因不明の腸管免疫系異常を呈した疾患であり、その複雑な病態の解明と新たな治療法の開発が求められている。本研究では、哺乳類におけるL型アミノ酸酸化反応の責任酵素遺伝子であるLAO1とIL4I1および両遺伝子欠損マウスをDSSやTNBS腸炎モデルに供し、各種生化学的、生理学的、免疫学的およびオミクスデータを包括的に取得することで、炎症性腸疾患の新たな病態メカニズムの解明を目的とする。また、伴侶動物（特にイヌ）の炎症性腸疾患サンプルについても、L型アミノ酸酸化経路に関する遺伝子解析などを実施することで、獣医学領域に応用可能な基礎データの収集に努める。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、哺乳類におけるL型アミノ酸酸化反応の責任酵素遺伝子であるLAO1とIL4I1および両遺伝子欠損マウスをDSSやTNBS腸炎モデルに供し、各種生化学的、生理学的、免疫学的およびオミクスデータを包括的に取得することで、炎症性腸疾患の新たな病態メカニズム解明の一助とすることである。
令和５年度の研究成果として以下に概要を示す。
「LAAO欠損による腸内免疫アミノ酸代謝変容の全体像把握」に関して、L型アミノ酸酸化反応の責任酵素遺伝子であるLAO1とIL4I1は腸内におけるトリプトファン代謝に深く関わることが示唆され、また、マイクロバイオームについても野生型、LAO1欠損、IL4I1欠損、および両遺伝子欠損マウス間で大きく異なることが明らかとなった。「腸内免疫アミノ酸代謝変容とIBD増悪の関係解明」に関して、イヌモデルの比較である野生型とIL4I1欠損マウス間においてDSS誘発腸炎症状に違いが認められ、イヌにおいてIL4i1は炎症抑制因子として機能することが示唆された。さらにヒトモデルである両遺伝子欠損マウスにおいて自然発症性の炎症性腸炎が観察されることから、LAO1欠損は炎症誘発に関わることが示唆された。両遺伝子欠損マウスでは結腸組織内Ido1遺伝子の高発現、糞中キヌレイン濃度の低下、血中インドール酢酸レベルの低下が観察されたことから、トリプトファン代謝異常が炎症性腸炎誘発に関わると考えられる。「イヌにおける腸内LAAO発現およびアミノ酸代謝解析」に関して、慢性腸症に診断されたイヌ50頭の治療前後における糞便採取が終了し、糞中マイクロバイオームとメタボローム解析を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題の3本柱の一つである「LAAO欠損による腸内免疫アミノ酸代謝変容の全体像把握」については順調に進んでおり、腸内代謝物および血中代謝物変化と腸組織遺伝子発現変化との関連性、すなわち糞中メタボロミクス、血中メタボロミクス、腸組織メタボロミクス、腸組織トランスクリプトーム、およびマイクロバイオーム階層のオミクスデータ解析が完了した。LAO1とIL4I1欠損によるトリプトファン代謝異常が強く示唆されている。
2本目の柱「腸内免疫アミノ酸代謝変容とIBD増悪の関係解明」についても順調に進んでいる。これまでの予想通りIL4I1欠損マウスはDSS処置による腸炎症状の増悪が確認された。両遺伝子欠損マウスに対する詳細な観察から、両遺伝子欠損は自然発症性の炎症性腸炎を誘発する結果が得られた。その原因にトリプトファン代謝異常が関わることが示唆され、現在、２つの投稿論文を準備している。また、腸内細菌叢に関連する研究として３つの投稿論文の報告を行った。
3本目の柱「イヌにおける腸内LAAO発現およびアミノ酸代謝解析」については、難治性の慢性腸症と診断された個体50例の治療前後の糞便や一部治療前の腸組織や血液の収集が済んでいる。これは予定を上回る症例数であり、本学動物病院だけでなく、外部の大型総合病院との連携に寄与するところが大きい。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、粛々と研究計画に従って進めていく。世界的な供給量が不足しているヘリウムガスについては安定した在庫確保が可能であり、今年度実施予定のメタボローム解析の遂行に何ら問題はない。「LAAO欠損による腸内免疫アミノ酸代謝変容の全体像把握」に関しては、各ジェノタイプマウスの(もしくはイヌやヒトに見立てた)腸内免疫アミノ酸代謝の変容を理解する。「腸内免疫アミノ酸代謝変容とIBD増悪の関係解明」に関しては、 イヌモデルとヒトモデルとしての検討を完了させる。「イヌにおける腸内LAAO発現およびアミノ酸代謝解析」 に関しては、50例のサンプルを用いて糞中マイクロバイオームとメタボローム解析を完了させる。以上、最終年度も計画通り順調に進むことが期待できる。
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