| Project/Area Number |
23K24010
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| Project/Area Number (Other) |
22H02747 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
大石 真也 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (80381739)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野中 元裕 京都大学, 医学研究科, 教授 (70514173)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2025: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
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| Keywords | 鏡像型タンパク質 / 抗体様分子 / 医薬品探索 / スクリーニング / モダリティ |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、ペプチド・タンパク質の化学合成技術を駆使して、抗がん剤の医薬シーズとなりうる『鏡像抗体様分子』を創製するための探索基盤技術を確立する。従前の研究課題で確立した「天然物・天然資源の鏡像体からの医薬シーズ探索技術」の適用範囲を抗体様分子に拡張することにより、鏡像抗体様分子の創薬スキャフォールド（モダリティ）としての価値を明らかにする。複数の鏡像型標的タンパク質と鏡像抗体様分子の化学合成を実現するとともに、さまざまな疾患に関わる標的タンパク質に対するスクリーニングによる抗がん剤候補化合物の探索を通して、鏡映変換の概念による新しい創薬研究の領域を開拓する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
全配列がD-アミノ酸から構成される鏡像型抗体様分子の新しい創薬スキャフォールドとしての応用を目指して、鏡像型抗体様分子を効率的に探索・創製するための創薬基盤技術の確立に向けた検討を行った。
（１）抗体様分子の化学合成法の確立と活性型タンパク質の取得：抗体様分子の1つであるモノボディにアミノ酸置換を導入した改変体を大量に化学合成するプロセスを確立し、活性型タンパク質を安定に供給する調製条件を設定した。また、鏡像型モノボディを頻回投与したマウスでは抗薬物抗体の産生量が顕著に少なく、鏡像型モノボディが低免疫原性の抗体様分子であることを明らかにした。
（２）ファージディスプレイ法による抗体様分子のスクリーニング基盤の確立：細胞増殖に関与する成長因子の鏡像型タンパク質に対するスクリーニングを行った。ランダム化する位置・配列などの工夫により複数のヒット配列を取得した。得られたヒット配列を有する鏡像型ナノボディについて、活性配列の特性にあわせた化学合成プロセス、及び、フォールディング条件を確立した。この鏡像型ナノボディは天然型の標的分子に対する同等の結合親和性を有していることを確認し、鏡像スクリーニングプロセスが鏡像抗体様分子の探索に有効であることを明らかにした。
（３）免疫機能制御に関与する標的タンパク質の合成と生物活性評価系の構築：腫瘍免疫の機能調節に関わる標的分子の化学合成タンパク質について、相互作用するリガンドとの相互作用解析を行い、組換え体と同程度の結合親和性を示すことを確認した。また、この過程で、フォールディング処理後の活性タンパク質画分の割合を簡便に解析可能な分析手法を確立した。新たなスクリーニング対象として自己免疫疾患の標的分子を設定し、化学合成プロセスの確立に向けた検討に着手した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
検討対象としていた鏡像型モノボディの免疫原性に関する基礎的知見を取得するとともに、鏡像スクリーニングにより創薬標的に対する結合親和性を示す鏡像型ナノボディを同定することができた。スクリーニング対象となる標的分子の化学合成研究では、当初の想定とは異なる事象により新たな検討が必要であったものの、全体計画には大きな影響を与えずに進めることができている。これらのことから、当初の計画の通りおおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、抗体様分子や創薬標的分子の化学合成研究を進めるとともに、スクリーニングを展開する。新たに得られるヒット配列に応じて、鏡像抗体様分子の化学合成を実施する。
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